前言

    除矮身高之外，性腺發(fā)育不全是特納綜合癥（Turner syndrome, TS）的一個(gè)主要特征。性腺發(fā)育不全將導(dǎo)致雌性激素缺乏，而雌性激素對(duì)于女性青春期變化，例如第二性征的發(fā)育、生育力確立和青春期生長(zhǎng)突增，有重要的作用。

    5%~10%的TS女孩能夠自然開(kāi)始青春期發(fā)育，鑲嵌型TS女孩的發(fā)生率高于45,X核型（40%比8%）。但是，少數(shù)女孩能夠維持卵巢功能，自然懷孕的很少（約2-5%）。在大部分TS女孩，必須使用外源性雌性激素誘發(fā)青春期發(fā)育。

    未治療的女孩和青年女性的子宮直徑小，為青春期前狀態(tài)。雖然能某些研究報(bào)告，在青春期初期到中期以雌性激素治療引起正常的子宮發(fā)育，但也有研究報(bào)告雌性激素治療后子宮發(fā)育不理想。但是這些研究的年齡范圍、雌性激素治療方案與方式不同，因此其結(jié)果難以比較。大部分研究未使用標(biāo)準(zhǔn)化的誘發(fā)青春期治療方案。

    關(guān)于TS的討論通常集中在雌性激素治療對(duì)成年身高的影響方面，以及應(yīng)當(dāng)在GH治療中還是在停止后開(kāi)始雌性激素治療的問(wèn)題。某些研究（包括我們的研究）證明，在適宜的GH治療中不必延遲青春期的誘發(fā)，使用低劑量的雌性激素對(duì)于身高生長(zhǎng)速度和成年身高無(wú)消極作用

    關(guān)于在適當(dāng)年齡開(kāi)始低劑量雌性激素治療TS女孩的乳房發(fā)育了解甚少。因此本研究報(bào)告在適當(dāng)年齡上口服低劑量17β-雌二醇（17β-E2）誘發(fā)青春期后的乳房發(fā)育和子宮的大小。我們也討論了測(cè)量血清E2、雌酮（E1）、促性腺激素和SHBG水平是否有益于青春期發(fā)育的評(píng)價(jià)。

病人與方法

研究設(shè)計(jì)

    本研究在參加前瞻性GH治療試驗(yàn)和橫斷追蹤研究中的TS病人中進(jìn)行。

    GH試驗(yàn)研究：如van Pareren et al.報(bào)告，68名以前未治療的TS女孩參加1989年11月在荷蘭開(kāi)始的一項(xiàng)非盲隨機(jī)化的多中心GH劑量-反應(yīng)研究。在這項(xiàng)前瞻研究中，根據(jù)身體特征、部分或完全缺乏第二條染色體、有無(wú)細(xì)胞系鑲嵌型診斷TS。如果生活年齡在2-11歲，身高低于正常荷蘭參考標(biāo)準(zhǔn)50th百分位數(shù)以下者參加本研究。治療前TS女孩的身高SDS與正常荷蘭參考標(biāo)準(zhǔn)相比為–2.8 (0.9)，與特納綜合癥參考標(biāo)準(zhǔn)相比為0.2（1.0）。在GH治療中，每3個(gè)月測(cè)量身高、體重，根據(jù)Tanner方法評(píng)價(jià)青春期發(fā)身等級(jí)。當(dāng)達(dá)到最終身高時(shí)停止GH治療，身高速度低于1cm/6個(gè)月確定為達(dá)到最終身高。身高、體重分別以荷蘭正常參考標(biāo)準(zhǔn)和歐洲未治療TS女孩參考標(biāo)準(zhǔn)的SDS表示。

    為誘發(fā)青春期，在至少經(jīng)過(guò)4年GH治療女孩12歲時(shí)每天口服微粉化的17β-E2。在最初的2年中，劑量為5ug/kg/d（相當(dāng)于0.05ug乙炔雌二醇/kg/d）；第3年劑量提高到7.5ug/kg/d，此后為10ug/kg/d（含有0.1mg的微粉化17β-E2片劑）。在2年雌性激素治療后，在每月前14天增加5mg/d的孕酮。如果自然青春期發(fā)育而進(jìn)入Tanner乳房等級(jí)B2，則雌性激素治療推遲1年，如果1年后Tanner乳房等級(jí)仍然在B2，則根據(jù)上述方案進(jìn)行雌性激素治療，如果Tanner乳房等級(jí)≥B3，則不給以雌性激素治療。

    GH試驗(yàn)后：作為GH試驗(yàn)的一部分，在GH治療結(jié)束后6個(gè)月，要有1次以上的隨訪。此后，由女孩的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行身體檢查，在GH治療結(jié)束后平均追蹤了4.8（2.0）年。其它的測(cè)試包括青春期發(fā)身等級(jí)評(píng)價(jià)和內(nèi)生殖器官的骨盆超聲。

    在GH治療結(jié)束時(shí)，雌性激素治療劑量增加到1mg/d的成年水平，再增加到2mg/d。定期的孕酮增加到10mg/d。

    在治療結(jié)束時(shí)，對(duì)已經(jīng)自然發(fā)身并在GH治療期間未應(yīng)用雌性激素的女孩再次評(píng)價(jià)發(fā)身發(fā)育。如果乳房發(fā)育不充分，開(kāi)始雌性激素替代治療。

所研究的受試者

    如上所述，在GH試驗(yàn)中開(kāi)始的有68名TS女孩。在雌性激素開(kāi)始前4名女孩丟失，64名女孩中的56名為45,X核型，8名為變異體核型。

    有6名女孩自發(fā)進(jìn)入青春期，4名45,X核型和2名變異體核型；這6名女孩未進(jìn)行乳房發(fā)育和血清激素水平評(píng)價(jià)。在開(kāi)始雌性激素治療后3和6個(gè)月有2名女孩提出，因此也未進(jìn)行發(fā)身發(fā)育和血清激素水平的測(cè)定。因此分析剩下的56名女孩（圖1），其中50名為45,X核型和6名變異體核型。

    39名女孩參加了GH治療結(jié)束后平均4.8（2.0）年追蹤研究。25名因心理問(wèn)題、實(shí)際問(wèn)題和缺乏興趣而無(wú)動(dòng)機(jī)（n=18）的病人未參加追蹤研究。1名因遷居丟失，6名因智力延遲或孤獨(dú)癥而未參加。在參加者中，6名自發(fā)開(kāi)始發(fā)身，33名根據(jù)方案誘發(fā)青春期（圖1）。在自然開(kāi)始發(fā)身的6名女孩中，有5名在GH治療停止時(shí)開(kāi)始雌性激素治療。39名女孩中，31名有45,X核型，8名有變異體核型。

    GH試驗(yàn)方案和追蹤研究方案均得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，由女孩和/或父母得到知情同意書(shū)。

測(cè)量

    第二性征：在GH試驗(yàn)期間，使用Tanner標(biāo)準(zhǔn)每3個(gè)月測(cè)定發(fā)身等級(jí)。在GH試驗(yàn)后，由醫(yī)院信息系統(tǒng)搜集數(shù)據(jù)，直到平均年齡16.7（1.2）歲，范圍14.5-19.8歲。乳房發(fā)育與健康荷蘭女孩進(jìn)行比較。

    血清激素水平：在開(kāi)始雌性激素治療時(shí)、開(kāi)始后3-6個(gè)月以及每次增加雌性激素劑量后，測(cè)量血清E2、E1、LH、FSH和SHBG。在醫(yī)院檢查的早晨給以雌性激素處理。在雌性激素處理后4-6小時(shí)采集血樣，以測(cè)量預(yù)期的最高血清E2濃度。使用放射免疫藥盒和實(shí)驗(yàn)室診斷系統(tǒng)測(cè)量E2和E1的濃度。在E2測(cè)量中，所有其它類固醇的交叉反應(yīng)（包括雌性激素硫酸鹽和葡萄糖甘酸）低于0.3%，除E1（10%）、雌三醇（0.32%）、E1葡萄糖甘酸（1.8%）和E1硫酸鹽（0.58）外。同樣，在E1測(cè)定中超過(guò)0.3%交叉反應(yīng)的為E2（1.25%）、16α-羥基-E1（0.46%）。測(cè)定內(nèi)和測(cè)定間的變異系數(shù)分別為，E2低于10.2%和8.8%，E1低于9.4%和11.1%。LH、FSH、SHBG使用熒光免疫法測(cè)定，測(cè)定內(nèi)和測(cè)定間變異系數(shù)分別為，LH低于3.5%和7.1%，F(xiàn)SH低于3.0%和5.8%，SHBG低于4.8%和6.0%。測(cè)定的靈敏度為促性腺激素0.1 IU/l，SHBG 0.2 nmol/l。

    血清E2水平與Sehested et al .報(bào)告的未服避孕藥的青春期正常女性人群（n=403）的正常值比較。根據(jù)乳房發(fā)育等級(jí)、年齡中位數(shù)和范圍報(bào)告血清E2、LH、FSH。

    骨盆超聲：骨盆超聲是GH結(jié)束治療結(jié)束后4.8（2.0）年追蹤研究的一部分，此時(shí)女孩年齡為19.9（2.2）歲。在超聲檢查時(shí)雌性激素治療平均持續(xù)時(shí)間為7.1（2.2）年。使用常規(guī)膀胱充盈方法經(jīng)腹部進(jìn)行超聲檢查，測(cè)量子宮大小，計(jì)算體積。底-頸（FC）比例計(jì)算為：底前后（AP）徑/頸前后（AP）徑。子宮的形狀報(bào)告為幼稚形（頸大于底）、圓柱形（頸與底大約相等的童年期）、成熟成年形（底大于頸）。使用扁長(zhǎng)橢圓體公式計(jì)算子宮體積：最大深度×最大寬度×最大長(zhǎng)度×0.523。超聲測(cè)定包括了自然進(jìn)入青春期的女孩。

統(tǒng)計(jì)方法

     除特定說(shuō)明外，結(jié)果以平均數(shù)（SD）表示。使用重復(fù)測(cè)定模型比較口服不同雌性激素劑量時(shí)的血清激素水平。因?yàn)樵谕Ｖ笹H治療后口服雌性激素的劑量更快地增加到成年水平，因此不是所有女孩都有7.5ug/kg/d (n = 38)和10ug/kg/d（n=21）的劑量。1和2mg/d的成年E2劑量合起來(lái)分析。因?yàn)槲赐耆鸭娇诜赡闑2劑量病人的血清，所以各亞組分開(kāi)進(jìn)行重復(fù)性測(cè)量分析，以現(xiàn)有最后測(cè)量（5，7.5或10ug/kg/d）數(shù)據(jù)與基線測(cè)量比較。給出幾何均數(shù)和95%置信區(qū)間(CIs)。使用Spearman相關(guān)系數(shù)估價(jià)乳房等級(jí)與血清E2水平之間的關(guān)系、乳房等級(jí)B2-B4持續(xù)時(shí)間與雌性激素開(kāi)始治療年齡之間的相關(guān)、以及血清E2水平與血清LH、FSH、SHBG和E1之間的相關(guān)。使用t檢驗(yàn)分析45,X核型與變異體核型之間、以及自發(fā)開(kāi)始發(fā)身和非自發(fā)發(fā)身婦女的子宮長(zhǎng)度、形態(tài)和體積差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性為P <0.05。

結(jié)果

研究的受試者

    在無(wú)自發(fā)開(kāi)始發(fā)身的56名女孩中，開(kāi)始誘發(fā)青春期的平均年齡為12.7（0.7）歲，年齡范圍11.8-15.0歲。開(kāi)始雌性激素治療前GH治療持續(xù)時(shí)間平均為6.2（1.9）年，開(kāi)始雌性激素治療后的GH治療時(shí)間平均為2.6（0.9）年。6名女孩自發(fā)進(jìn)入青春期，其中一名有規(guī)律的月經(jīng)周期，其余5名在停止GH治療后開(kāi)始雌性激素治療，平均年齡15.1（1.1）歲。

第二性征

    表1為達(dá)到不同乳房和陰毛發(fā)育等級(jí)的年齡（50th百分位數(shù)，P10-P90）。圖2和圖3分別為我們治療的TS人群和正常荷蘭人群乳房和陰毛發(fā)育參考曲線，圖中的虛線為原始數(shù)據(jù)，由圖中可以讀出P50的生活年齡。這些圖也表明了Tanner等級(jí)之間的間隔。

    不同的乳房發(fā)育等級(jí)逐漸進(jìn)展，雖然延遲2年，但達(dá)到B5時(shí)與荷蘭正常女性發(fā)育相似（圖2，表1）。在19歲時(shí)，50%的TS女性達(dá)到了與90%的正常荷蘭女性相似的B5等級(jí)。56名女孩中，有6名的乳房發(fā)育（B2）未進(jìn)一步自發(fā)進(jìn)展，根據(jù)方案在1年后開(kāi)始雌性激素治療。

    TS女孩的陰毛發(fā)育與正常荷蘭女性相似（圖3，表1）。但是，TS女孩在15.13歲達(dá)到P5等級(jí)，荷蘭正常女孩在13.76歲達(dá)到P5等級(jí)，所有TS女孩都無(wú)P6等級(jí)。17名TS女孩在開(kāi)始去氫孕酮5mg/d后1.5（1.2）年出現(xiàn)初潮，30名TS女孩在開(kāi)始去氫孕酮10 mg/d后0.5（0.6）年開(kāi)始初潮。

血清激素水平

    圖4為口服不同劑量17β-E2時(shí)的E2, E1, LH, FSH和SHBG濃度平均數(shù)和95%置信區(qū)間。開(kāi)始雌性激素治療[平均12.7（0.7）歲]時(shí)平均血清E2濃度24.7pmol/l(95% CI 22–28)，與青春期前女孩（平均年齡9.1歲）22 pmol/l (95% CI < 18–52)的血清E2相似。在5ug/kg/d的17β-E2下，以預(yù)期濃度達(dá)到峰值時(shí)測(cè)量的血清E2濃度顯著增加到202 (95% CI 176–231) pmol/l，與正常的青春期后期（乳房等級(jí)4或5）或成年血清E2濃度相似(B4: 162 pmol/l, 95% CI < 18–1094 pmol/l, B5: 182 pmol/l, 95% CI 27–1108 pmol/l；成年人: 289 pmol/l, 95% CI 74–1075 pmol/l)。在口服成年人1或2mg/d劑量時(shí)的血清E2水平(平均703 pmol/l, 95% CI 552–895 pmol/l)顯著高于前述劑量時(shí)的血清E2濃度。隨17β-E2劑量的增加，血清E1濃度顯著升高。

    在口服5ug/kg/d劑量的17β-E2時(shí)，平均LH濃度低于開(kāi)始服用17β-E2前（分別為6.4 IU/l, 95% CI 4.7–8.8 IU/l 和10.6 IU/l, 95% CI 9.0–12.4 IU/l)。在口服7.5和10ug/kg/d劑量的17β-E2時(shí)的LH水平高于服用5ug/kg/d劑量時(shí)。在開(kāi)始雌性激素治療后FSH濃度顯著下降。在服用5ug/kg/d的最低劑量時(shí)血清SHBG濃度無(wú)變化，在服用7.5和10ug/kg/d劑量時(shí)顯著下降。但在口服成年人1或2mg/d劑量時(shí)的血清SHBG水平（平均48 nmol/l, 95%CI 43–55 nmol/l) 顯著高于開(kāi)始前(37 nmol/l, 95%CI 33–42 nmol/l)和服用前述雌性激素劑量時(shí)的水平。

骨盆超聲

    子宮：表2為子宮直徑數(shù)據(jù)。45,X核型病人的子宮體積顯著小于變異體核型病人，而在自發(fā)開(kāi)始青春期發(fā)育與無(wú)發(fā)育病人之間無(wú)顯著性差異。4名（10.2%）病人的底-頸比例（FCR）為幼稚形（FCR<1），4名病人為圓柱形（FCR≈1），31名病人（79.5%）為成年成熟形態(tài)（FCR>1）。變異體核型的病人均無(wú)幼稚形子宮，8名病人中有1名為圓柱形子宮。

    卵巢：在39名女孩中，有7名女孩檢測(cè)出條紋卵巢或無(wú)卵巢，在4名女孩（中包括一名自發(fā)青春期發(fā)育女孩）只可見(jiàn)一個(gè)卵巢，而在18名女孩（有兩名自發(fā)青春期發(fā)育女孩）可見(jiàn)兩個(gè)卵巢。所有檢測(cè)到的卵巢平均體積為2.5（2.2）ml。自發(fā)開(kāi)始青春期發(fā)育女孩卵巢體積并不顯著大于無(wú)自發(fā)青春期發(fā)育女孩。月經(jīng)周期規(guī)律女孩的卵巢體積分別為1.3和1.5ml。

相關(guān)關(guān)系

    開(kāi)始雌性激素治療年齡與B2到B4的持續(xù)時(shí)間負(fù)相關(guān)(r =–0.30,P < 0.05)；血清E2濃度與乳房等級(jí)正相關(guān)（(r = 0.71,P < 0.001)；血清E2濃度與血清FSH負(fù)相關(guān)(r = –0.31, P < 0.001)，但與血清LH無(wú)相關(guān)(r = 0.01, P = 0.87)，與血清SHBG也無(wú)相關(guān)(r = 0.04, P = 0.625)；血清E2也與血清E1濃度高度相關(guān)(r = 0.81, P < 0.001)。

討論

    在TS女孩，雌性激素治療的主要目的為，在不犧牲成年身高的情況下誘發(fā)青春期發(fā)育和盡可能的生理女性化。本研究報(bào)告了在TS女孩GH治療期間平均12.7歲（0.7）開(kāi)始青春期發(fā)育誘發(fā)的結(jié)果。選擇12歲開(kāi)始誘發(fā)青春期發(fā)育是因?yàn)榻咏７秶?，比普通人群?年（圖2）。在緩慢增加雌性激素劑量前，在雌性激素開(kāi)始緩慢增長(zhǎng)前2年以很低劑量的17β-E2誘發(fā)。17β-E2是一種自然的雌性激素，受到凝聚因素、血脂和血壓的影響較合成雌性激素小，低劑量不影響身高生長(zhǎng)速度。

    雖然以前曾報(bào)告，TS女孩乳房等級(jí)能夠有正常進(jìn)展，但因不同研究的形式、劑量和雌性激素處理方案的不同，研究結(jié)果難以比較。Chernausek et al.在6個(gè)月中每天口服0.3 mg (~0.48 mg 17β-E2)劑量的共軛E2，然后每天的劑量為0.625mg，其劑量大于我們的研究。因?yàn)閯┝肯鄬?duì)較大并增加較快，所以于成年身高無(wú)益。Rosenfield et al.證明，由12歲開(kāi)始應(yīng)用低劑量雌性激素的GH治療，在保護(hù)成年身高的同時(shí)提高了身高生長(zhǎng)速度。在Piippo et al.的研究中，應(yīng)用透皮吸收雌性激素誘發(fā)青春期的開(kāi)始年齡范圍很大（10.7-17.7歲）。我們的研究證明，口服低劑量雌性激素使大部分TS病人乳房正常發(fā)育到B5等級(jí)，僅比同伴晚2年。因?yàn)檫@種低劑量的雌性激素不影響成年身高，所以可在適當(dāng)年齡開(kāi)始這種雌性激素治療。

    乳房發(fā)育到B5與正常人類似。在19歲時(shí)，與90%的正常荷蘭婦女一樣， 50%的TS病人達(dá)到B5等級(jí)。青春期后期乳房發(fā)育停滯可能是由于雌性激素劑量方案的原因，雖然在停止GH治療后，雌性激素增加到成年人劑量，但可能并不足以使所有的TS病人都達(dá)到B5.此外，非最滿意的乳房發(fā)育可能由于女孩有TS疾病。

    我們的結(jié)果也證明，在開(kāi)始雌性激素治療時(shí)TS女孩的年齡越大，通過(guò)青春期的進(jìn)展越快。這可由雌性激素劑量增加較快來(lái)解釋，因?yàn)樵谶_(dá)到成年身高后才增加到成年劑量。這種現(xiàn)象類似于正常女孩的自然狀況，青春期開(kāi)始較早相應(yīng)也有較長(zhǎng)的持續(xù)期。

    雖然我們的TS病人達(dá)到P5等級(jí)晚于正常女孩，并且都未觀察到P6等級(jí)，但陰毛的發(fā)育與正常人相似。在開(kāi)始雌性激素治療前大部分女孩已經(jīng)開(kāi)始陰毛發(fā)育。這說(shuō)明，雖然缺乏卵巢雄性激素生成，TS女孩的腎上腺功能初升正常發(fā)生，這與以前的報(bào)告一致。TS女孩和正常女孩之間P5和P6的差異可能是由于TS女孩雄性激素水平低于正常女孩，這種現(xiàn)象在青春期后期更明顯。

    在口服最低劑量雌性激素時(shí)的血清E峰值與正常青春期后期或成年期血清E2濃度相似。最低的E2劑量（5ug/kg/d）抑制了LH和FSH，但在2倍的劑量（10ug/kg/d）時(shí)，也引起了2倍的E2水平，LH和FSH水平增加。這種結(jié)果可能是由于年齡的增長(zhǎng)或有更高的耐受性而E2負(fù)反饋敏感性變化的結(jié)果。此外，E2和E1水平的測(cè)定是在預(yù)期有最高血清濃度時(shí)，這就意味著平均血清值是較低的。TS病人開(kāi)始雌性激素替代后血清SHBG未增長(zhǎng)和相對(duì)較高的促性腺激素水平說(shuō)明在應(yīng)用低劑量E2時(shí)的總血清E2的作用較小。

    在每天接受2mgE2的絕經(jīng)后婦女，促性腺激素水平顯著下降，導(dǎo)致LH和FSH水平相似于或低于我們研究中以成年劑量治療期間的水平。然而，在GH治療中低劑量的17β-E2未顯著增加SHBG水平，在成年劑量后其水平顯著增長(zhǎng)。這種情況與絕經(jīng)后婦女相似，在服用2mg的17β-E2時(shí)SHBG濃度顯著增長(zhǎng)。

    如同所料，卵巢體積較小。應(yīng)當(dāng)注意的是，一名小卵巢的女孩有規(guī)律的月經(jīng)周期，說(shuō)明到目前為止保持了激素的功能。

    與從未懷孕的相同年齡的正常女學(xué)生子宮體積(平均61 ml,范圍37–130 ml)相比，我們特納綜合癥病人的子宮體積較?。ㄆ骄?4.9ml，范圍4.4-57.9ml）。這名作者報(bào)告，初潮后數(shù)年內(nèi)子宮體積繼續(xù)生長(zhǎng)，成年初期的子宮體積大于15歲左右的完全成熟時(shí)。關(guān)于子宮直徑的大部分報(bào)告提供了15-16歲年齡的正常值數(shù)據(jù)，我們研究的特納綜合癥病人的子宮體積、長(zhǎng)度和形態(tài)與達(dá)到乳房B5等級(jí)和/或14-16歲的正常女孩相似。因?yàn)樵谌榉緽5后或在15歲以后，子宮體積繼續(xù)增長(zhǎng)，所以子宮的長(zhǎng)度和形態(tài)也同時(shí)發(fā)生改變。這可能說(shuō)明了我們的特納綜合癥病人在19.9（2.2）歲時(shí)的子宮發(fā)育不如相同年齡的女性。然而，目前文獻(xiàn)中尚無(wú)15-25歲女性子宮長(zhǎng)度和形態(tài)的正常數(shù)據(jù)。雖然Paterson et al.在類似年齡范圍的特納綜合癥病人報(bào)告了雌性激素治療中的子宮長(zhǎng)度，但子宮形態(tài)的成熟程度不如我們研究中的病人。這種差異的解釋可能在于開(kāi)始雌性激素替代治療的年齡和超聲檢查之前治療持續(xù)時(shí)間的不同，因?yàn)樵谒麄兊难芯恐形磮?bào)告這些指標(biāo)。此外，雌性激素治療方式可能也有影響，因?yàn)樗麄兊难芯渴褂昧艘胰泊贫迹渌幬飫?dòng)力學(xué)與17β-E2不同。

    曾有報(bào)告，參加捐贈(zèng)卵子試管嬰兒計(jì)劃的TS女性成功懷孕率低。這一結(jié)果提示，在胚泡移植前需要較高劑量的持續(xù)雌性激素替代，以最佳化子宮內(nèi)膜反應(yīng)和改善結(jié)果。在我們的TS病人中，我們未測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度，因?yàn)槲覀兾磳?duì)月經(jīng)前超聲檢查時(shí)間進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，而且，如果TS女性達(dá)到正常成年子宮直徑后，將減少了她們面臨捐贈(zèng)卵子試管嬰兒計(jì)劃的許多懷孕問(wèn)題。也有研究提出，兒童期雌性激素少量不足或在血清E2增長(zhǎng)生理年齡后開(kāi)始雌性激素替代，將導(dǎo)致子宮發(fā)育不全，可能產(chǎn)生不可挽回的影響。但在平均年齡21.4歲的成年TS女性，Snajderova et al.報(bào)告每天較高劑量的E2與更大的子宮長(zhǎng)度相關(guān)，子宮長(zhǎng)度與子宮形態(tài)正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)提示，較早開(kāi)始雌性激素替代和/或較高雌性激素劑量可能引起成年的正常子宮直徑。也可能與TS有關(guān)的其它因素致使子宮直徑持續(xù)異常。但因在我們的研究中，在青春期開(kāi)始生理年齡后2年開(kāi)始青春期誘發(fā)，所以存在子宮發(fā)育延遲的可能性。

    結(jié)論，我們的研究證明，在適當(dāng)年齡開(kāi)始以低劑量17β-E2誘發(fā)TS女孩青春期時(shí)，乳房發(fā)育與正常人相似而達(dá)到B5等級(jí)，不過(guò)延遲2年，在接近20歲時(shí)子宮直徑低于正常。陰毛的發(fā)育通常也達(dá)到P5等級(jí)，然而P5等級(jí)延遲，并均未觀察到P6等級(jí)，可能是由于TS女孩的雄性激素水平的下降所致。血清激素水平未能提供有關(guān)評(píng)價(jià)青春期進(jìn)展的額外臨床信息。需要進(jìn)一步的研究來(lái)探究，更早開(kāi)始低劑量雌性激素治療和/或達(dá)到成年身高后更高劑量的雌性激素，并結(jié)合雄性激素治療，是否能夠在不危及身高潛力情況下引起正常的青春期發(fā)身和子宮發(fā)育。