NS –Noonan syndrome，努南綜合癥；

CFC – cardiofaciocutaneous，CFC癥候群；

MAPK - mitogen-activated protein kinase，絲裂原活化蛋白激酶；

LEOPARD –lentigines, electrocardiographic anomalies, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, and deafness，色斑、心電圖異常、眼距過寬、肺動脈瓣狹窄、生殖器異常和耳聾；

PTPN11 –protein tyrosine phosphatase non–receptor type 11 gene，蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶非受體型11基因；

PVS –pulmonary valve stenosis，肺動脈瓣狹窄；

GH –growth hormone，生長激素；

ASD –atrial septal defect，房間隔缺損；

HCM –hypertrophic cardiomyopathy，肥厚型心肌??；

MPD –myeloproliferative disorder，骨髓增生性疾病

    努南綜合癥（Noonan syndrome，NS)是一種相對普遍的先天性遺傳疾病，估計發(fā)生率為1/1000至1/2500活產(chǎn)嬰兒。特征表現(xiàn)包括獨特面貌、矮身高、胸腔畸形和先天性心臟病。這是一種具有完全外顯率但表達可變的常染色體顯性疾病。迄今為止，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷，但已在~61%的病人鑒別出基因突變。因為確定NS診斷的困難，所以努南綜合癥支持組織協(xié)調(diào)召開了保健提供者和有關(guān)方面的專家會議，目的是提出診斷和處理指南。本報告是會議努力的結(jié)果，為兒科醫(yī)生提供NS重要的臨床特征，以及更新的遺傳學(xué)病因和處理的建議（表1）。

NS的歷史

    在1962年，杰奎琳-努南，一名兒科心臟病專家鑒別出了9名面部特征顯著相似、矮身高、胸腔畸形和肺動脈瓣狹窄的兒童。在1968年，發(fā)表了這9名兒童和其它10名病人的案例報告。為了承認Noonan的工作，采用了“Noonan綜合癥”的名稱，因為是她最早指出，這種疾病在男女性別出現(xiàn)，與常染色體有關(guān)，包括有心臟缺損，并可能是家族性的。

臨床描述和鑒別診斷

    診斷NS最常用的依據(jù)是面部和肌肉骨骼特征。在嬰兒期（圖1）和兒童期的早至中期，面部特征最典型，在成年期更加難以識別（圖1B）。NS新生兒頭大，大頭蓋骨，小臉，高前額，窄下頰。雙眼距離寬大，內(nèi)眥贅皮，上瞼下垂并瞼裂水平或下垂（95%）?？赡艽嬖趦?nèi)眥距過寬和器官距離過遠。鼻子短、寬，根部扁平。耳靠下、后旋，呈橢圓形，耳廓變厚（90%）。上唇與眾不同，人中有深槽，高而寬的峰至上唇紅（95%）和全唇。通常，頸短有過多的皮膚和低的后發(fā)線（55%）。在兒童期中期至后期，面部缺乏表情。類似于肌病個體的面部。到青春期，面部形狀為倒三角形，前額寬大，逐漸縮小為尖下頦，眼睛特征不太顯著。鼻根狹窄，細鼻梁，頸較長加重了蹼狀皮膚或斜方肌的突出。雖然同一個體在嬰兒期具有更為明顯的特征，但成年面部可能是相當?shù)膶こ５?。某些成年人有典型特征，包括眼瞼下垂、寬眼距、低位耳并后旋和厚耳廓，蹼狀頸。在年長的成年人，鼻唇溝比該年齡所預(yù)期的更突起，皮膚似乎透明且薄。

    在幼兒期頭發(fā)可能纖細，而在兒童期和青春期通常卷曲。無論年齡如何，眼睛通常為暗淡的藍色或藍綠色，在顏色上比家庭背景預(yù)期的要淺許多。在大部分個體可見胸腔的典型畸形-上部雞胸和下部漏斗胸。也普遍可見奶頭距寬和低位，以及園肩。在10%至15%的病人有脊柱側(cè)彎。其它不普遍的脊柱異常有脊柱后凸，脊柱裂，椎骨和肋骨畸形以及膝外翻。在10%和15%病人出現(xiàn)馬蹄內(nèi)翻的畸形足，4%病人出現(xiàn)其它關(guān)節(jié)攣縮，2%的出現(xiàn)橈尺骨融合，2%的頸部脊骨融合。一半以上男性（10-11°）和女性（14-15°）病人發(fā)現(xiàn)前臂提攜角異常(肘外翻）。普遍存在伸展過度。

    因為預(yù)后、復(fù)發(fā)和治療不同，所以準確的診斷非常重要。有幾種疾病與NS存在顯著的表型重疊，例如特納綜合癥（表2）。許多年來，在我們了解他們的基礎(chǔ)病因前，通常將CFC綜合癥（cardiofaciocutaneous，CFC)和科斯特洛綜合癥（Costello syndrome）與NS相混淆，特別是在新生兒期。這并不奇怪，因為這些疾病類似NS，是由Ras/MAPK（mitogen-activated protein kinase，絲裂原活化蛋白激酶）途徑的基因突變所引起。與NS有顯著表型重疊的其它疾病有1型神經(jīng)纖維瘤，LEOPARD (lentigines, electrocardiographic anomalies, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, and deafness)綜合癥，奧斯科洛（Aarskog）綜合癥,胎兒酒精綜合癥，鑲嵌三體性22，Baraitser-Winter綜合癥。分子遺傳學(xué)檢測有助于NS與CFC、科斯特洛綜合癥、LEOPARD、1型神經(jīng)纖維瘤和奧斯科洛綜合癥之間的鑒別。核型檢查可將特納綜合癥與鑲嵌三體性22區(qū)分開來。

分子遺傳學(xué)檢測和遺傳學(xué)研究史

    1994年，大樣本NS家族遺傳的連鎖分析確立了與第一個NS連鎖的基因座，在染色體帶12q22-qter，稱為NS1。后來確定了遺傳異質(zhì)性。

    在2001年，Tartaglia等鑒別出蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶非受體型11基因(PTPN11)的錯義突變?yōu)镹S的第一個分子學(xué)病因。通過在NS1臨界區(qū)域內(nèi)PTPN11的觀察，以及PTPN11缺失小鼠模型的研究揭示它的蛋白產(chǎn)物SHP-2是心臟半月瓣胚胎發(fā)育的關(guān)鍵而由此發(fā)現(xiàn)。因為肺瓣膜狹窄（PVS）是NS的重要特征，所以這些研究者認為PTPN11是NS1中的首選候選基因。此外，Tartaglia等驗證了SHP-2，一種蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶，在Ras/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中有主要的正向調(diào)節(jié)作用，特別是在可能與NS所見的多種形態(tài)異常（例如，骨發(fā)育的成纖維細胞生長因子，身體生長的生長激素和胰島素樣生長因子）相關(guān)聯(lián)的幾種配體-受體復(fù)合物信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游。這些研究者的推理是正確的，因為在NS遺傳的兩個中等家庭中，他們觀察到了以與NS1連鎖方式的PTPN11錯義突變，然后在少數(shù)散發(fā)病例和NS小家庭中觀察到約一半的病人有另外的突變。

    隨后的分子學(xué)發(fā)現(xiàn)表明，類似NS表型的其它遺傳綜合癥，Costello和CFC被證明不是等位基因。另一方面，LEOPARD綜合癥是PTPN11等位基因，突變解釋了~90%的病例，特殊的突變，特別是Y259C和T468M僅普遍存在于LEOPARD綜合癥。對于PTPN11所不能解釋NS的病人，其它Ras/MAPK基因突變可能是候選基因。HRAS突變被證明為Costello綜合癥的病因；而在CFC綜合癥有4個Ras/MAPK基因(KRAS, BRAF, MEK1,和MEK2)突變，由2006年至今，又鑒別出6個Ras/MAPK候選基因：KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, 和SHOC2。

NS的遺傳學(xué)檢測

    目前可用的商用檢測使用了不同技術(shù)（雙脫氧核苷酸測序，變性高效液相色譜法，基于微陣列的寡核苷酸測序），這些檢測基本上依據(jù)了引起NS基因編碼區(qū)域和內(nèi)含子邊緣側(cè)翼的錯義或插入/缺失的存在。雖然在非常類似（或就是）NS表型的病人很少鑒別出全部染色體異常（中間缺失，重復(fù)，平衡易位），但在當時未建議對典型NS病例進行常規(guī)核型或拷貝數(shù)量分析，對于非典型病例或在神經(jīng)認知受累特別嚴重時才予以考慮。

出生后的NS突變檢測

    表3匯總了2001年以來出生后突變檢測受試者≥20名的研究。在解釋這些數(shù)據(jù)時存在重大的局限性，包括有NS診斷臨床標準的異質(zhì)性、在不同年齡上出現(xiàn)的表型、病例混合的敏感性（在家族病例中PTPN11突變率幾乎是散發(fā)病例中的2倍）。至今，在NS鑒別出的7個基因中的突變解釋了61%的生后病例。因為所有的研究都采用了序列基因分型的方法，所以目前尚無存在一個以上變異的NS病例的報告。最近有1個中心介紹了基于微陣列的測序技術(shù)，可同時檢測所有相關(guān)基因，所以對于發(fā)現(xiàn)某些NS亞組病人多點突變是有意義的。表1提示了個體基因分型的算法，在補充資料中提供了這種算法的基本原理及其出生后突變檢測的討論。

基因型/表型的關(guān)聯(lián)

    在NS突變基因中，報告了許多不同的基因型/表型的關(guān)系。在1基因型中未發(fā)現(xiàn)表型特征，可能是因為遺傳的和外成的因素影響了外顯率和表現(xiàn)度。表4匯總了可能對臨床醫(yī)生有用的基因型/表型關(guān)系，但要注意，對于特定基因型并無專一的表型。但是，基于致病基因的不同NS表現(xiàn)的風(fēng)險存在顯著差異。

    PTPN11一致性的與胸部畸形、易瘀傷、典型的面部表現(xiàn)和矮身高表型相關(guān)。與SOS1相關(guān)的NS兒童更可能有CFC綜合癥樣的皮膚表現(xiàn)（毛發(fā)角化病，頭發(fā)稀疏、卷曲，眉毛稀少），矮身高或認知功能損害的可能性較小。PTPN11基因錯義突變引起的NS病人更可能有PVS和房間隔缺損（ASDs），有肥厚性心肌病（HCM）的可能性低于無PTPN11突變的NS病人。致病病因為SOS1突變的病人，比既無SOS1也無PTPN11突變的NS病人更可能有PVC。值得注意的是，80%~90%的RAF1突變病人有HCM。SHOC2 S2G突變病人有獨特的表型，最初稱為Nooan樣綜合癥，有松散的生長初期的頭發(fā)。除了頭發(fā)外，表型可能包括二尖瓣和室中膈缺損，生長激素缺乏，外胚層畸形（暗黑色魚鱗癬皮膚），過重的鼻音和過度活動的發(fā)育問題。

    一項45名NS病人的研究中，發(fā)現(xiàn)PTPN11突變病人特有的出血素質(zhì)和幼年型粒單核細胞型白血病。NS家族病例比散發(fā)病例更易由PTPN11突變引起NS。歸因于KRAS突變的NS似乎有更嚴重的表型，出現(xiàn)更顯著的學(xué)習(xí)問題和發(fā)育延遲。

心血管問題

    80%以上的NS病人有心血管系統(tǒng)的畸形，PVS最為普遍。25%~30%的PVS病人瓣膜發(fā)育異常，通常與ASD有關(guān)。單獨的ASDs和部分性房室通道缺損也相對普遍。曾經(jīng)報告了寬大的心臟畸形譜，如表5。約50%的NS病人有特殊的心電圖模式，以左軸偏斜，左前區(qū)導(dǎo)聯(lián)異常R/S，和異常Q波為特征。許多病人有輕微的PVS，僅需要定期的評估。如果PVS顯著或有臨床意義，開始治療通常為肺部氣球擴張術(shù)，但如果瓣膜發(fā)育異常，可能不成功。對于嚴重發(fā)育異常者，可能需要在兒童期進行肺瓣膜切除術(shù)或肺同種移植。其它的心臟缺損可以標準路線治療。

    20%的NS病人存在HCM，但RAF1突變的病人特別頻繁，其嚴重性和自然史是可變的。某些HCM嬰兒疾病得到緩解，而另外一些病人則可能迅速發(fā)展并有致命的結(jié)果。也有一些病人在嬰兒期后顯現(xiàn)，過程可能是穩(wěn)定或進行性的，或是可能改善。這些病人的治療與任何HCM病人相似，可能包括應(yīng)用β受體阻斷劑藥物或外科肌瘤切除術(shù)，以減少流出道阻塞。

    對于成年NS病人，重要的是終生的心臟追蹤。在成年期可能出現(xiàn)左側(cè)的阻塞病變。在早期肺瓣膜手術(shù)后，肺瓣膜不適和右心室的功能障礙是潛在的問題。在現(xiàn)有少數(shù)成年長期追蹤報告中少見有心率失常。

生長和內(nèi)分泌問題

生長

    約50%~70%的NS病人矮身高。雖然矮身高是這種疾病的主要特征，但某些個體有正常的生長和身高。出生體重和身長正常，但隨后身高和體重減速到3rd百分位數(shù)或以下。骨齡平均延遲在~2歲。已經(jīng)發(fā)表有NS特定的生長圖表。

    歐洲NS病人的平均成年身高為女~153cm，男162.5和169.8 cm。北美NS病人中，54.5%女（＜151cm）和38%男(＜163.2cm)的平均成年身高低于3rd百分位數(shù)。PTPN11陽性病人矮身高的發(fā)生率高于突變陰性受試者。與SOS1相關(guān)的NS病人矮身高發(fā)生率較低。

    關(guān)于GH分泌動力學(xué)的報告不一致，可能反映了NS的遺傳異質(zhì)性。曾有GH缺乏(45%，n =150；37%，n =27)，神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙和完全正常的GH分泌報告。胰島素樣生長因子-1水平通常較低，PTPN11突變陽性病人顯著低于突變陰性病人。

    近來，一些研究報告了GH治療NS的大部分經(jīng)驗，這些研究包括了不同登記年齡、治療持續(xù)時間、劑量和反應(yīng)的小樣本病人，得出了改善生長速度而無重大副作用的結(jié)果。雖然大部分研究排除了HCM病人，但在測量以GH治療的NS病人時，左心室壁增厚保持正常。此外，在結(jié)合6篇報告GH治療NS成年身高結(jié)果文獻中的889名病人中，僅有5項研究報告了心臟事件（2名PVS輕微發(fā)展，1名HCM,1名雙心室肥厚增加，1名心臟代償失調(diào)）。

    通過成年身高數(shù)據(jù)可以估價GH治療NS的效果（表6）。雖然在這些研究中報告了不同的參數(shù)（中位數(shù)與平均數(shù)，根據(jù)人群標準和NS特定標準的身高SDS，不同的劑量等），但如同其它疾病的治療一樣，如特納綜合癥，較早開始治療并持續(xù)較長時間似乎改善了結(jié)果（△SDS：1.3~1.7；平均身高增長：男9.5~13cm，女9.0~9.8cm）。

    最初的短期數(shù)據(jù)提示，PTPN11陽性病人對GH的反應(yīng)不如PTPN11陰性病人有效。與此相反，以GH治療的PTPN11突變陽性與陰性病人成年身高的比較結(jié)果無差異。因此，尚需其它研究來澄清不同RAS/MAPK通道的異常在生長和GH反應(yīng)中的作用。

其它內(nèi)分泌和自體免疫問題

    典型男女NS病人青春期延遲，但不是全部如此，以青春期生長突增減少為特征。男孩青春期開始年齡在13.5~14.5歲，女孩在13~14歲，并可能快速進展（<2年）。在男孩14歲和女孩13歲尚無第二性征出現(xiàn)，可開始青春期誘發(fā)（為了最佳化身高潛力要認真考慮開始時間）。

    在NS病人普遍發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體，但甲狀腺機能減退可能并不比一般人群更多見。也存在出現(xiàn)其它自體免疫疾病的病例。例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和乳糜瀉，但其發(fā)生率不清。

腎和泌尿生殖器問題

    NS病人腎異常的發(fā)生率在10%~11%，但通常臨床意義不大。已經(jīng)報告了孤立腎，腎盂擴張和雙重收集系統(tǒng)。在80%的NS男孩出現(xiàn)隱睪癥，需要外科睪丸固定術(shù)。最近證據(jù)提示，男性生殖腺功能障礙的病因是塞爾托利細胞功能紊亂而不是隱睪癥。在女性似乎不影響生育力。

血液學(xué)和腫瘤學(xué)問題

    據(jù)報告，30%~65%的NS病人有出血疾患。雖然這種癥狀通常輕微，例如過多的瘀傷，鼻出血或月經(jīng)過多，但外科手術(shù)的出血可能是大量的。已經(jīng)報告了一些凝結(jié)因子的缺乏（單獨的或聯(lián)合的），血小板減少和血小板機能不良。常見活化部分凝血酶原時間上升，約25%的NS病人部分VI因子缺乏。出血癥狀與缺乏的程度不完全相關(guān)，許多其它凝固因子可能減少，其次最常見的下降是低XII因子和VIII因子活性。雖然XII因子缺乏可能延長活化部分凝血酶原時間，但并不引起臨床出血。在血管性血友?。╲on Willebrand）可見低VIII因子水平，在一般人群這是一種普通的出血疾病。雖然NS病人的VIII和von Willebrand因子都降低，但對于NS病人中von Willebrand的發(fā)生率尚無準確估價。關(guān)于NS病人因子IX缺乏和因子II缺乏并可能貢獻于出血風(fēng)險的報告較少。

    在NS病人，已經(jīng)報告了血小板減少癥和血小板功能障礙。血小板減少癥的病因可能是多因素的，可能與巨核細胞減少而引起血小板生成缺陷有關(guān)，脾腫大可能也引起輕微至中等的血小板減少，超聲檢查發(fā)現(xiàn)~52%的NS病人脾腫大。脾腫大可能是單獨的或是與肝腫大相關(guān)。在某些病人，可能由NS/骨髓及外骨髓增殖病（myeloproliferative disorder，MPD)引起肝脾大或脾腫大。

    在單核細胞增多的白細胞增多癥、血小板減少和肝脾腫大特征的NS嬰兒，可見NS/MPD疾病。雖然NS/MPD臨床表現(xiàn)類似于青少年骨髓單核細胞性白血?。╦uvenile myelomonocytic leukemia，JMML），但NS/MPD的嬰兒似乎有良好預(yù)后。盡管有報告某些NS/MPD嬰兒出現(xiàn)嚴重白血病，而這種疾病大多出現(xiàn)在出生最初幾個月，在未治療的情況下，1歲左右時保持穩(wěn)定或得到改善。

    無論軀體PTPN11和KRAS突變對惡性腫瘤出現(xiàn)的作用如何，在較大年齡的兒童和成年NS病人中癌的發(fā)生率并不高于一般人群。但是，需要進一步的研究來準確估價NS病人的惡性腫瘤風(fēng)險。

神經(jīng)學(xué)、認知和行為問題

    NS病人的神經(jīng)學(xué)、認知和行為問題了解甚少，且非常不同。認知問題和學(xué)習(xí)無能發(fā)生率增長，腦畸形和許多其它神經(jīng)學(xué)問題的發(fā)生率增加。在151名NS病人的研究中，76%的病人喂養(yǎng)困難，94%的有視覺問題，50%的有關(guān)節(jié)/張力減退的運動過度（hypermobility），13%的有反復(fù)性癲癇發(fā)作，3%的有聽力損失，3%的有外周性神經(jīng)病。運動能力發(fā)展的平均年齡普遍延遲，在10個月時僅能夠坐起，在21個月開始走路，31個月時能講兩個詞的句子。其它的研究表明，84%的病人有某種神經(jīng)學(xué)問題，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脊髓結(jié)構(gòu)畸形和變形頻數(shù)相對較低，最普遍的缺陷是I型阿-基氏腦畸形（Arnold-Chiari malformation）和腦積水。頭圍平均數(shù)在50th百分位數(shù)；但是某些NS病人可能是小頭或大頭。

    大部分NS病人有正常的智力，但10%至40%的病人需要特殊教育。甚至在智力正常的受試者中，智商比未受累的其它家庭成員低10分，或是低于一般人群1SD。在包括有NS的Ras/MAPK信號傳導(dǎo)級聯(lián)癥狀病人（包括NS）認知能力的異質(zhì)性至少部分歸因于個體受累的基因和基因突變類型，例如，SOS1突變和特定PTPN11突變與無或輕微認知延遲相關(guān)。

    NS兒童笨拙、協(xié)調(diào)能力差、倔強、易激惹的比例較高。在成年NS病人已觀察到身體形象問題，不良自尊、抑郁和社會機能不全的問題。目前，關(guān)于NS病人的心理學(xué)和精神病學(xué)特征的資料有限，很少發(fā)現(xiàn)精神病學(xué)問題。在一項112名NS成年人研究中的定性資料表明，病人報告了適應(yīng)無能，但總體上有好或滿意的生活質(zhì)量。此外，大部分NS成年人僅完成中學(xué)學(xué)業(yè)，參加工作。

胃腸與喂養(yǎng)問題

    大部分NS嬰兒（75%）有喂養(yǎng)困難問題；曾經(jīng)報告有喂奶時間延長的吸吮不良（15%）、很差的吸吮和緩慢吃奶伴再發(fā)性嘔吐（38%），以及需要管飼≥2周的嚴重喂養(yǎng)問題（24%）。在某些喂養(yǎng)困難兒童的研究揭示了腸運動不完全和胃腸運動發(fā)育的延遲。普遍可見胃食管反流，并有幾項旋轉(zhuǎn)不良的報告。雖然體重增長不良可能持續(xù)到18個月，但生長遲緩期為自限式的。

口腔與牙科問題

    發(fā)現(xiàn)NS病人的口腔問題包括，高腭穹（55%-100%）、咬合不正(50%–67%)、咬合困難(72%)和小頜(33%–43%)。某些NS病人出現(xiàn)下頜囊腫，類似于頜骨增大癥。NS病人的這些病變病因以纖維基質(zhì)中的多核巨細胞為特征，不易與頜骨增大癥相區(qū)分。但是，這兩種疾病的遺傳是截然不同的；頜骨增大癥個體為SH3BP2基因突變，而NS病人的巨細胞病變是PTPN11126和SOS1127突變。

淋巴問題

    NS與普遍的淋巴腺發(fā)育疾病有關(guān)，表現(xiàn)于胎兒至成年期。所有NS年齡組淋巴腺表現(xiàn)的發(fā)生率不清，但估計為~20%。在嬰兒期最常見的是外周淋巴水腫，在最初的幾年中消退。青春期和成年期可能出現(xiàn)外周淋巴水腫。

    其它類型的淋巴問題包括，水腫，乳糜性胸腔積液，乳糜胸，肺淋巴管擴張，腸淋巴管擴張，下肢淋巴管發(fā)育不全，胸腔淋巴管異常，胸導(dǎo)管發(fā)育不全或缺如，腹股溝和髂骨淋巴管發(fā)育不全，睪丸淋巴管擴張。這些疾病的治療處理是困難的。

結(jié)論

    本指南出自多學(xué)科NS研究和保健專家會議。我們的目的是為兒科醫(yī)生提供新的信息和增加經(jīng)驗，促進正確的診斷和對NS病人提供最好的保健。考慮到NS是一種臨床和遺傳的不同類疾病，以先天性心臟病、獨特的面部表征、矮身高以及許多其它潛在的共存疾病為特征，需要對病人進行多學(xué)科評價和定期追蹤保健予以鑒別診斷。不僅在兒童期，而且在全部成年期的理想保健的許多問題無疑將仍然存在。因此，本指南的建議主要根據(jù)作者們的最佳判斷和目前醫(yī)學(xué)知識而提出。