1. 前言

    中樞性性早熟(CPP)是一種可能具有重大身體和社會心理后果的特殊兒科疾病。該疾病發(fā)生于9歲前促性腺激素依賴性青春期開始的男孩。中樞性性早熟(CPP)可因中樞神經系統(tǒng)器質性疾?。ɡ缌觥⒏腥?、外傷或輻射）所致，也可能是特發(fā)性的。前者多見于男性，后者多見于女性，表1。

    目前，GnRHa是治療CPP選用藥物。事實上，這些藥物能夠修正自然的中樞性性早熟(CPP)過程，恢復病人的生長潛力，已至少在女孩得到了證明。但是，因為男孩中樞性性早熟(CPP)不像女孩那樣普遍，所以關于GnRHa治療男性中樞性性早熟(CPP)的長期效果和安全性資料很少。

    因此，我們綜述了已經發(fā)表的受累中樞性性早熟(CPP)男孩以GnRHa治療或未治療的長期后果的文獻，概述GnRHa治療的有效性和長期后果。

2. 未治療男孩中樞性性早熟的臨床后果

    關于未治療的中樞性性早熟(CPP)男孩歷史資料表明，主要的長期后果是降低成年身高；未治療男性病人最終身高約在人群參考值平均數(shù)以下-3SDS（表2），所達到的成年身高比未治療女性中樞性性早熟(CPP)病人至少低-1SDS，提示男性生長學長期后果比女性更嚴重。但是，歷史資料并沒有考慮到身高增長的長期趨勢或病情更嚴重病例的比例可能比當代更多。在過去的10年中，因為父母不同意治療或過遲的診斷，我們有機會搜集未治療的中樞性性早熟(CPP)兒童最終身高的資料。資料分析表明男女成年身高都降低，非常接近歷史資料中未治療兒童的成年身高（表2）。雖然我們未治療的男女病人組樣本較小，但是這些數(shù)據(jù)似乎提示身高增長的長期趨勢并未引起未治療中樞性性早熟(CPP)男性身高后果的好轉。

    與中樞性性早熟(CPP)有關的其它問題有，改變了成年期身體比例（上肢∶下肢比例>1）、兒童期的社會心理學問題（與同伴交往減少，社會冷漠，學習成績下降，行為發(fā)育改變，攻擊性增強，性虐待危險性增加），以及迷人行為的過早增強（例如吸煙，酗酒和藥物濫用以及過早的無防衛(wèi)的性行為），但是這些問題很少在男性證實。

3. 中樞性性早熟治療策略

    中樞性性早熟(CPP)的處理應首先治療基本病因。因此，對于引起器質性中樞性性早熟(CPP)的各種瘤應當手術或放射治療。

    一項比較外科切除手術和以藥物GnRHa治療下丘腦錯構瘤-男性器質性中樞性性早熟(CPP)主要病因的研究說明，藥物治療在抑制青春期、減慢骨齡增長方面比外科切除更為有效。此外，長期跟蹤研究證實了男孩以及女孩下丘腦錯構瘤的非進行性類型。

    如同女孩一樣，對男孩不能處理的器官性病因，采用藥物治療是明智的。治療的目的是有效地和選擇性地抑制性類固醇分泌，以停止過早的性成熟。此外，通過抑制加速的骨成熟，降低到比生長速度更低的程度，使每個體達到符合其遺傳潛力的成年身高。在停止治療后促使抑制的逆轉、長期治療中的無毒副作用、以及成年期生殖功能的推斷是藥物治療中樞性性早熟(CPP)處方中重要考慮的問題。

    GnRHa是藥物治療中樞性性早熟(CPP)的選用藥物。這些藥物是自然十肽的合成類似物，在GnRH分子的6和10位置進行化學取代，增加了對酶降解的抵抗和與垂體促性腺物質受體的親和力，導致GnRH受體的脫敏化，從而抑制垂體促黃體生成素（luteinizing hormone, LH）和促卵泡激素（follicle stimulating hormone,FSH）的釋放，降低性腺激素的分泌。某些GnRH類似物的效能是自然激素的20-200倍，并具長效和低毒性。治療男孩中樞性性早熟(CPP)使用的GnRHa的實用配方列于表3，也包括了處理的方式和劑量。相同的藥物在女孩使用更加廣泛，因為女孩中樞性性早熟(CPP)的發(fā)生率較高。

    通常使用儲庫劑型（表3），因為每天的制劑（經鼻或皮下）的順從性常常出現(xiàn)問題。

    在歐洲，盡管某些作者報告以較短的間隔（21-26天）處理，但廣泛使用間隔28天的儲庫型曲普瑞林。對于體重20kg以上的兒童，通常給以3.75 mg（約60-75ug/kg）的劑量；對體重低于20kg的兒童使用一半的劑量。某些作者使用的劑量較大（90-100ug/kg）。

    在歐洲（3.75 mg/28天）和美國（7.5-15 mg/28天）以不同劑量使用亮丙瑞林。在日本，報告的劑量范圍在10至90 μg/kg/28天。因此，達到完全的垂體脫敏所需最小有效劑量仍然是在爭論的一個問題。的確，一定數(shù)據(jù)表明，即使較高的7.5mg/月的劑量對某些中樞性性早熟(CPP)兒童仍然不充分，甚至可能加劇了疾病的進展。而且，絕大部分試驗所報告的數(shù)據(jù)僅針對了女孩。

    儲庫型戈舍瑞林的結果主要來自英國，并限于女孩。

    有幾篇文獻報告了新的3個月的儲庫型GnRH類似物在中樞性性早熟(CPP)的應用，主要的研究在女孩，而對男孩中樞性性早熟(CPP)的數(shù)據(jù)很少。最近，發(fā)表了在前瞻性研究中（持續(xù)1年）以新的12個月組氨瑞林皮下植入（平均釋放65mg/天）治療3名男孩的數(shù)據(jù)，證明了全部研究期的睪酮水平得到抑制。

    在男孩，缺乏不同劑型有效性和安全性的前瞻性比較研究，不同GnRH類似物的選擇仍然有某些任意性，大多根據(jù)個人經驗、地方性實踐或不同國家的不同處方規(guī)則，而不是根據(jù)基于證據(jù)的男女兒童GnRH類似物藥動學和藥效學研究。

4 GnRH類似物治療中樞性性早熟男孩的最終結果

    表4匯集了GnRH類似物治療中樞性性早熟(CPP)男孩的成年身高數(shù)據(jù)。雖然發(fā)表的文獻證明了不同的最終結果，但與未治療男孩的身高（表2）比較，所有研究都改善了成年身高。大部分的研究證明，最終身高都高于治療前的預測成年身高，但在所研究的人群之間存在較大的可變性。

    在美國的一項研究中，Paul et al.報告，與治療前預測的成年身高相比，以不同GnRH激動劑方案治療6名男孩的近最終身高增加，5歲以前治療男孩的身高增長更多；但是，治療組仍然低于靶身高8.5cm左右。美國另一項研究中，Oerter-Klein et al.對大部為非特發(fā)性CPP的18名男孩，每天以地洛瑞林治療，最終身高仍然低于父母身高中值，但顯著高于治療前的預測成年身高（表4）。

    在歐洲，Galluzzi et al.報告了以儲庫型曲普瑞林治療的11名特發(fā)性CPP男孩，最終身高比初始預測身高高6.7cm，并接近了靶身高（表4）。在后來的歐洲、以色列和印度的研究中，都使用了儲庫型曲普瑞林，成年身高高于靶身高。在一些報告中，對某些病人使用了一種以上的藥物進行了治療，最終身高在靶身高以下1.8~8.2cm。事實上，除了一項報告之外，所有研究都觀察到成年身高比開始治療前預測身高有顯著的增長。

    在日本，Tanaka et al.報告了以亮丙瑞林平均治療4.1年的13名男孩，達到的平均最終身高低于平均靶身高4.4cm。在這項研究中，與治療前預測成年身高相比的身高增長說明了較差的治療結果（表4）。

    不同研究結果相對不一致，可能至少部分地由于每項試驗中男孩受試者的例數(shù)較少、開始治療時病人生長學特征的異質性、開始治療的年齡、特發(fā)性與器質性病人的百分數(shù)、以及使用了不同的藥物和劑量。此外，某些報告中的不一致和身高出現(xiàn)負增長（表4）可能反映了評價身高增長的困難，在某些研究中依據(jù)了青春期開始時的預測身高，以及使用B-P法高估了這種疾病的真實最終身高。確實，研究應用CPP男孩骨齡的預測方法可靠性的資料很少。

    為了研究某些存在的問題，一項歐洲多中心研究對CPP男孩大樣本以標準化GnRH激動劑（儲庫型曲普瑞林，3.75mg/kg/28天）進行治療。該研究清楚地證明，最終身高與靶身高無顯著性差異（表5）。而且，與6歲后開始治療相比，6歲前開始治療男孩有顯著更多的身高增長（表5），但兩組間的最終身高無顯著性差異，都達到了各自的靶身高。因此，雖然開始GnRH治療時年齡較小病人身高增長更多，但年齡較大男孩也得益于治療。在歐洲多中心研究中，器質性和特發(fā)性CPP病人例數(shù)相似，研究結果表明以儲庫型曲普瑞林治療，器質性CPP病人達到的最終身高低于特發(fā)性CPP病人（表5）。另外，特發(fā)性CPP病人的成年身高與遺傳靶身高相同，而器質性CPP病人的最終身高顯著低于靶身高（表5）。曾經有報告，患有可能從根本上損害生長的1型神經纖維瘤的5名男孩有不良最終治療結果。因此，在估價GnRH類似物治療CPP男孩的長期效果時，應當考慮到CPP的病因。某些參數(shù)的大標準差，特別是總的身高增長，可能取決于身高預測方法中的問題和研究的回顧性質、治療實踐的區(qū)域差異、使用了不同的開始GnRH類似物治療標準、以及不同參加國家的病人青春期開始與治療開始之間的間隔不同。

5 GnRH類似物治療的最佳化

    不是所有的青春期開始早的兒童都需要GnRH類似物治療。事實上，已經報告了 “緩慢進行性變異體”的男女孩，對于這樣的兒童不治療并不影響成年身高。

    雖然尚無治療指征的普遍共識，但在表6中匯總了選擇CPP男孩為治療候選者的實驗性標準，然而應當注意，對所有青春期早熟男孩的臨床追蹤是強制性的，與是否決定開始治療無關，以確保最好的結果。

    關于治療停止，女孩治療結束時的骨齡與GnRH類似物治療后身高增長負相關。確實可以認為在年齡接近青春期生理年齡中位數(shù)時停止治療可改善最終身高；某些作者報告，較長的治療持續(xù)時間與較高的最終身高相關，與停止治療年齡無關。在男孩，治療后的生長與停止治療時的骨齡高度相關。青春期開始正常的男孩，身高和速度在13.5~14歲左右達到高峰，在骨齡接近身高速度高峰時停止治療可能改善成年身高。

6 GnRH激動劑治療CPP男孩的長期安全性

    GnRH類似物治療對男孩生殖功能、身體組成和骨健康的資料很少。未治療男孩的后果基本不清楚，因為治療與未治療病人的比較是不可能的。

    Manasco et al.報告，4名器質性CPP男孩的血清睪酮水平顯著增長，在停止GnRH類似物治療后達到了類似于治療前3個月的數(shù)值。停止治療1年后，血清睪酮水平在正常成年范圍之內。在同一研究中，停止治療后3個月睪丸體積開始增長，1年后達到治療前的數(shù)值。后來，這個研究組在以GnRH類似物平均治療8.8年的下丘腦錯構瘤引起CPP的11名男孩，報告了停止治療后的睪丸體積發(fā)育。結果表明，睪丸體積的進行性增長與青春期開始正常的6名對照無顯著性差異，在停止治療后1年血清睪酮和促性腺激素升高到正常范圍，此后與正常值無顯著性差異。

    一項意大利的研究報告了在以GnRH類似物平均治療5.6年而青春期晚發(fā)育的9名CPP病人（44.4%特發(fā)性CPP,55%器質性CPP）的生殖軸，發(fā)現(xiàn)完整的青春期發(fā)育和正常的睪丸體積（-0.4 ± 1.1 SDS），LH、睪酮水平、FSH和抑制素B進入正常成年范圍，對6名病人的精液分析結果正常。在這些病人中，經超聲檢查睪丸結構未發(fā)生變化（未發(fā)表資料）。但在Feuillan et al.報告的11名病人中的2名（18%）出現(xiàn)了提示GnRH類似物治療期間睪丸微鈣化的聲譜儀特性。結合我們的和Feuillan et al.的資料，有10%的發(fā)生率，約為男性青年無癥狀人群中發(fā)生率的四倍。雖然在無其它睪丸瘤風險因素受試者，睪丸微鈣化超聲成像的臨床意義仍然不清楚，但某些數(shù)據(jù)提示了與睪丸癌關聯(lián)的可能性。因此，對這方面的問題應當進一步的研究。

    GnRH類似物治療CPP女孩的一個長期問題是超重。在男孩，Palmert et al.證實50%的GnRH類似物治療男孩在停止治療時的體重指數(shù)（BMI）在85百分位數(shù)之上，但71%的病人在治療前已經在85百分位數(shù)之上。研究特發(fā)性CPP女孩BMI的其它作者推斷，在開始GnRH類似物治療時病人多為肥胖，既不持久，也不與GnRH類似物治療相關。最近，我們使用雙能X吸收法研究了一組以GnRH類似物治療女孩達到成年身高后的身體組成，發(fā)現(xiàn)與治療前的數(shù)值相比瘦體重下降，脂肪增加，而BMI仍然無變化，提示以GnRH類似物治療的CPP病人在青春期后期脂肪稍增加，我們將在男孩進行類似的研究。

    關于GnRH類似物對骨礦化的影響，某些作者提出兒童垂體-性腺軸長期受到抑制可能降低骨礦物質密度（bone mineral density，BMD），因而損害骨量峰。雖然尚無CPP男孩開始GnRH類似物治療后BMD發(fā)育的資料發(fā)表，但小樣本男孩達到成年身高后，腰椎的面積和體積BMD正常，提示治療對骨量峰無長期不利影響。

7 結論

    總之，至今對于男性CPP及其治療的評價研究較少。現(xiàn)有研究顯示，GnRH類似物長期治療增加了最終身高，大部分男孩進入到靶身高范圍之內。年齡較小的和特發(fā)性CPP病人可能更多得益于治療，而器質性CPP男孩可能有較差的長期身高預后。儲庫型曲普瑞林較其它類似物有更好的最終結果，但在作出決定性結論之前尚需更均質的大樣本病人數(shù)據(jù)。缺乏不同劑型和治療方案的隨機化比較研究。也需要CPP男孩大樣本的研究，來更好地確定開始和停止GnRH類似物治療的標準，以最佳化治療結果。另外，GnRH類似物治療對青春期后期的睪丸功能、BMI和BMD可能是安全的，但應當對追蹤至成年期初期的病人進行評估，以得出明確的結論。在停止治療和達到最終身高時應當考慮對睪丸結構的聲譜儀評價，以評估睪丸微鈣化的出現(xiàn)