本文內(nèi)容僅代表作者的觀點(diǎn)，并不代表美國(guó)哈佛大學(xué)官方及其所屬學(xué)院保健中心、國(guó)家研究資源中心和國(guó)家衛(wèi)生研究所。

    在2003年，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮身高（ISS）兒童。FDA的定義為治療前的身高在年齡平均數(shù)下2.25 SDS（1.2nd百分位數(shù)），而無(wú)基礎(chǔ)疾病或GH缺乏。雖然預(yù)測(cè)成年身高不是使用GH治療ISS兒童的標(biāo)準(zhǔn)之一，但FDA的標(biāo)準(zhǔn)包括了“生長(zhǎng)速度不能使其成年身高達(dá)到正常范圍之內(nèi)”的說(shuō)明。此外，F(xiàn)DA確定了成年身高為男性63英寸（160cm）女性59英寸（150cm）的1.2^nd百分位數(shù)界值。

    根據(jù)GH治療的ISS適應(yīng)癥，現(xiàn)在美國(guó)有~400000名兒童具有GH治療的資格。批準(zhǔn)GH治療ISS依據(jù)了2項(xiàng)小樣本的臨床試驗(yàn)研究，一項(xiàng)研究（33名受試者監(jiān)測(cè)到成年身高）是隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，另一項(xiàng)（50名受試者監(jiān)測(cè)到成年）是比較成年身高與預(yù)測(cè)成年身高的非盲、劑量反應(yīng)試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)使用了Bayley-Pinneau (BP)的成年身高預(yù)測(cè)方法。其它應(yīng)用GH治療ISS兒童的研究受到樣本大小的限制。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述包括了10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中的741名ISS兒童，平均治療持續(xù)時(shí)間和身高的增長(zhǎng)不同，結(jié)果組合證明1年的身高增長(zhǎng)在0-0.7 SDS。這項(xiàng)綜述并未比較近成年身高與預(yù)測(cè)的成年身高。

    批準(zhǔn)對(duì)ISS兒童以GH治療，對(duì)于美國(guó)衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)明顯的潛在成本。Lee et al在2006年檢驗(yàn)了FDA用來(lái)支持批準(zhǔn)的2項(xiàng)研究，來(lái)估價(jià)以GH治療ISS兒童的成本效益。所估價(jià)的成本效益為每英寸52000美元，如果治療5年平均身高增長(zhǎng)1.9英寸，每名兒童的成本增加接近100000美元。根據(jù)每名兒童的平均年成本，治療所有符合條件的兒童的可能成本約為400億美元。保險(xiǎn)公司已經(jīng)看到了這樣的成本，因?yàn)樵S多公司拒絕覆蓋ISS的GH治療。

    通常使用預(yù)測(cè)的成年身高來(lái)評(píng)價(jià)矮身高兒童，因?yàn)镚H治療不能說(shuō)明一名兒童的生長(zhǎng)是否能達(dá)到1.2nd百分位數(shù)以上的身高。例如，對(duì)于體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲兒童，當(dāng)前的身高SD分值常常低于預(yù)測(cè)的和成年身高SDS。因此，為了評(píng)價(jià)ISS兒童是否適合于以GH治療，內(nèi)分泌醫(yī)生經(jīng)常使用預(yù)測(cè)方法來(lái)預(yù)測(cè)成年身高是否低于1.2nd，分別對(duì)應(yīng)于男160cm和女150cm的成年身高。一項(xiàng)2006年的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生調(diào)查表明，一致使用<5th百分位數(shù)作為決定GH治療的預(yù)測(cè)身高目標(biāo)。因?yàn)檫@樣的預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)于決定是否以GH治療至關(guān)重要，所以我們?cè)u(píng)價(jià)了所使用的預(yù)測(cè)成年身高公式的一致性。

方法

模擬樣本

    我們構(gòu)建了1000名男孩和1000名女孩的模擬樣本，具有典型的年齡、身高、體重、骨齡及父母身高的分布，包括有適當(dāng)?shù)纳舷孪抟约白兞恐g的相關(guān)關(guān)系。通過(guò)回顧臨床醫(yī)生數(shù)據(jù)，并根據(jù)Grimberg et al為三級(jí)保健中心評(píng)估生長(zhǎng)速度下降而對(duì)治療者之間性別差異的比較研究，確定變量的分布。Grimberg et al的研究發(fā)現(xiàn)了治療者之間的性別、身高和父母身高中值的差異（一般來(lái)講，女孩身高SDS較男孩低）。

    所有分析使用SAS軟件。生成兩個(gè)三角形的隨機(jī)年齡分布，男孩年齡范圍在6-16歲，年齡高峰在13歲，女孩年齡范圍6-14歲，年齡高峰在11歲。開始生成的樣本為2500名男和2500名女，用于截?cái)嗪蛣h除，得到最終的1000男和1000女。對(duì)每一名兒童的身高、體重、骨齡和父母身高生成多變量正態(tài)Z分值（平均數(shù)0，SD=1）。在文獻(xiàn)中我們未能發(fā)現(xiàn)這些變量的相關(guān)系數(shù)，而是依據(jù)了我們的數(shù)據(jù)的觀察分析。使用編制的隨機(jī)數(shù)生成器程序使兒童身高和體重Z分值之間的相關(guān)系數(shù)為0.90，父母身高之間為0.60，兒童身高與父母身高之間為0.50，兒童體重與骨齡之間為0.15，兒童骨齡與父母身高之間為0.15，其它Z分值之間為0。而且，為了檢驗(yàn)我們的結(jié)果對(duì)估價(jià)相關(guān)系數(shù)的靈敏性，我們完全取消了假定的相關(guān)系數(shù)，并在完全模擬中進(jìn)行復(fù)制。

    對(duì)初步樣本進(jìn)行位移和截平，以反映典型的矮身高的分布。對(duì)于女孩，身高分布移動(dòng)-0.75 SDS，體重分布移動(dòng)-0.25SDS。身高上限為-1SDS，體重上限為+1SDS，父母身高移動(dòng)0.25 SDS。Z分值分布進(jìn)一步截平，以消除極端值，刪除體重低于-3 SDS、男孩身高低于-4 SDS和女孩身高低于-4.5 SDS、父母身高低于-2.5 SDS、以及生活年齡與骨齡差值超出±2 SDS的數(shù)值。

    使用美國(guó)兒童特定性別和年齡的標(biāo)準(zhǔn)值將身高和體重Z分值轉(zhuǎn)換為cm和kg。我們假定兒童的生活年齡與骨齡相差0±1歲（平均數(shù)±SD）。使用疾病控制和預(yù)防中心最大年齡（20歲）的標(biāo)準(zhǔn)值將父母身高Z分值轉(zhuǎn)換為cm，并計(jì)算出父母身高中值。在上述刪除后，隨機(jī)模擬樣本剩下2680名，選擇前1000名男和1000名女進(jìn)行分析。

成年身高的預(yù)測(cè)

    我們通過(guò)文獻(xiàn)以及通過(guò)與認(rèn)證的兒科內(nèi)分泌醫(yī)師訪談，挑選了3種成年身高預(yù)測(cè)方法。BP方法使用一系列兒童成年身高百分?jǐn)?shù)表，根據(jù)兒童性別、年齡和骨齡來(lái)選擇使用,可供選擇的年齡范圍在7-18歲，根據(jù)性別和骨齡忽略各末端值。

    使用模擬的兒童性別、年齡和骨齡，我們確定適合使用的表中數(shù)據(jù)，計(jì)算預(yù)測(cè)的成年身高，975名男和991名女得到了預(yù)測(cè)的成年身高。

    Roche-Wainer-Thissen (RWT)方法直接根據(jù)兒童的身長(zhǎng)、體重和骨齡，以及父母身高中值，使用特定性別和年齡的系數(shù)，計(jì)算預(yù)測(cè)的成年身高。如同使用RWT方法的文獻(xiàn)，我們以站立身高加1.25cm為仰臥身長(zhǎng)。RWT方法的系數(shù)表至女14歲、男16歲。

    Khamis-Roche (KR)方法直接使用身高、體重、父母身高中值線性回歸方程計(jì)算預(yù)測(cè)的成年身高，特定性別和年齡的回歸系數(shù)由4-17.5歲。

    我們應(yīng)用了三種方法計(jì)算1000名男和1000名女的預(yù)測(cè)成年身高，并根據(jù)預(yù)測(cè)成年身高結(jié)果是否低于1.2nd百分位數(shù)分類。

統(tǒng)計(jì)分析

    使用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)量（平均數(shù)、SD、范圍和Pearson相關(guān)系數(shù)）描述模擬樣本，證實(shí)符合預(yù)期的特征。以cm計(jì)算預(yù)測(cè)成年身高，并使用標(biāo)準(zhǔn)的生長(zhǎng)圖表轉(zhuǎn)換成Z分值和百分位數(shù)。每種指標(biāo)的分布以1000名男和100名女的平均數(shù)和SD描述。使用Spearman秩相關(guān)統(tǒng)計(jì)量配對(duì)比較不同方法預(yù)測(cè)結(jié)果。預(yù)測(cè)成年身高的分類以性別和預(yù)測(cè)方法分別列表。使用多種方法的k值，估價(jià)3種方法的一致性；使用Cohen方法間的k值配對(duì)評(píng)價(jià)一致性。為了檢驗(yàn)?zāi)M的再現(xiàn)性，我們隨機(jī)生成了新的30組1000名男和1000名女的身高、體重和年齡數(shù)據(jù)，來(lái)檢驗(yàn)預(yù)測(cè)成年身高的可變性。為了檢驗(yàn)?zāi)M對(duì)假定參數(shù)的敏感性，我們?cè)谏砀?、體重、父母身高和骨齡之間的相關(guān)系數(shù)重復(fù)30次。

結(jié)果

     表1為模擬樣本的特征，與預(yù)期的分布和相關(guān)系數(shù)密切一致。男平均年齡11.5歲、女10.3歲，并且每一性別的例數(shù)相同。男孩平均身高為－2.03±0.66SDS，女－1.50±0.76SDS，反映了典型的矮身高病人。年齡、身高與體重之間密切相關(guān)，這些變量之間的相關(guān)系數(shù)范圍男由88%至97%，女由77%至96%。其它的模擬變量相互之間無(wú)相關(guān)，也與身高、體重、年齡無(wú)相關(guān)，最大Pearson相關(guān)系數(shù)為19%。

    圖1為一次模擬復(fù)制（1000名男和1000名女）中每種預(yù)測(cè)方法預(yù)測(cè)的成年身高的分布。在每圖中紅線標(biāo)志為身高分布的1.2nd百分位數(shù)。雖然這個(gè)閾值不是使用GH治療ISS兒童的FDA標(biāo)準(zhǔn)，但我們關(guān)注在1.2nd百分位數(shù)左右的分布以及預(yù)測(cè)身高的一致性。表2匯總了3種方法預(yù)測(cè)身高的分布和不同方法間一致性的統(tǒng)計(jì)量，數(shù)值為30次隨機(jī)復(fù)制的平均數(shù)。BP法預(yù)測(cè)的男女成年身高最低，男平均預(yù)測(cè)身高比KR方法低7cm，女約低10cm。RWT方法預(yù)測(cè)的成年身高處于上述兩種方法之間。我們發(fā)現(xiàn)不同方法之間預(yù)測(cè)成年身高<1.2nd百分位數(shù)的模擬病人比例顯著不同（圖1，表2），BP法預(yù)測(cè)成年身高<1.2nd百分位數(shù)的例數(shù)為男43%、女81%，而KR方法僅為男3%、女0.2%。BP和RWT預(yù)測(cè)的女孩矮身高的比例較大，而RK法預(yù)測(cè)的男孩矮身高比例較大。不同方法預(yù)測(cè)相同兒童成年身高的秩相關(guān)為中等強(qiáng)度（0.66-0.89）（表2）。該統(tǒng)計(jì)量未考慮上述三種方法平均預(yù)測(cè)身高的系統(tǒng)差異。不同方法預(yù)測(cè)身高<1.2nd百分位數(shù)的一致性κ值范圍由0.42（男孩BP與RWT）至實(shí)際上的0（女孩KR與BP和RWT）之間。方法間的總一致性κ值為男0.21、女為負(fù)值（表2）。

30次復(fù)制中的變異是可以忽略的，平均身高的變動(dòng)在0.1至0.2cm之間，平均Z分值在0.02至0.04之間，成對(duì)κ至在0.00至0.05之間，其它參數(shù)也類似。取消身高、體重、父母身高和骨齡之間假定的相關(guān)系數(shù)的影響可忽略，僅對(duì)表2中小κ值衰減結(jié)果有一定的影響。

討論

    我們的研究評(píng)價(jià)了矮身高兒童使用的三種成年身高預(yù)測(cè)方法的變化，發(fā)現(xiàn)在這些普遍使用的方法之間存在寬大的差異。我們的結(jié)果表明，BP法預(yù)測(cè)的成年身高低于其它方法。這是第一項(xiàng)使用代表矮身高兒童大樣本模型比較成年身高預(yù)測(cè)方法的研究。成年身高預(yù)測(cè)方法之間的變化對(duì)于臨床決定和解釋研究結(jié)果是重要的，許多研究方案和發(fā)表的GH治療ISS兒童的研究使用了近成年身高與預(yù)測(cè)的成年身高的比較為結(jié)束點(diǎn)，而且預(yù)測(cè)成年身高也被一些研究者用作為ISS兒童對(duì)重組人胰島素樣生長(zhǎng)因子-I和GH與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合治療的生長(zhǎng)反應(yīng)的標(biāo)志。

    對(duì)ISS兒童使用預(yù)測(cè)的成年身高作為結(jié)果變量應(yīng)當(dāng)小心解釋，因?yàn)槲覀冏C明不同成年身高預(yù)測(cè)方法提供了不同的預(yù)測(cè)結(jié)果。此外，雖然最近關(guān)于使用GH治療ISS的共識(shí)聲明承認(rèn)成年身高預(yù)測(cè)的不準(zhǔn)確性，但是卻結(jié)論為預(yù)測(cè)成年身高可能有助于結(jié)合其它指標(biāo)

決定GH的使用。因此，從業(yè)醫(yī)生和研究者可能繼續(xù)依賴于預(yù)測(cè)成年身高來(lái)做出決定。

    和其它小樣本研究所證實(shí)的一樣，身高預(yù)測(cè)方法應(yīng)用于不同病人群將導(dǎo)致或低或高的成年身高預(yù)測(cè)，準(zhǔn)確性存在很大的差異。Maes et al在62名男和28名女矮身高兒童，比較了三種身高預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)BP法對(duì)于矮身高男孩最準(zhǔn)確，而TWII法對(duì)于矮身高女孩最準(zhǔn)確。因?yàn)門WII法的骨齡評(píng)價(jià)方法與BP和RWT不同，所以我們未使用TWII法。Roemmich et al在23名無(wú)生長(zhǎng)疾病男孩，比較了三種骨齡方法和成年身高預(yù)測(cè)方法，總體來(lái)說(shuō)，TWII方法過(guò)低預(yù)測(cè)了成年身高，而其它方法（BP、RWT方法和使用Fels骨齡的RWT法）過(guò)高預(yù)測(cè)了成年身高。Sperlich et al比較了49名體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲男孩的BP、TWII、RWT方法預(yù)測(cè)結(jié)果與成年身高，來(lái)分析成年身高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。雖然預(yù)測(cè)的平均成年身高與平均成年身高顯著相關(guān)，但個(gè)體成年身高與預(yù)測(cè)的成年身高之間表現(xiàn)出較大的偏差，>30%的實(shí)際成年身高與BP法預(yù)測(cè)的成年身高相差>5cm。也有報(bào)告研究了高身高兒童的成年身高預(yù)測(cè)，通過(guò)五種預(yù)測(cè)身高模型的比較，得出的結(jié)論為，這些方法都不是最好的和最準(zhǔn)確的，每種方法都可在一定條件下應(yīng)用，其準(zhǔn)確性依受試者年齡、性別和骨齡而不同。

    本文的局限性是使用了模擬的樣本，但是，樣本的生成反映了實(shí)際的矮身高評(píng)價(jià)的病人人群，并用于直接比較三種身高預(yù)測(cè)方法。尚需實(shí)際矮身高兒童大樣本的前瞻性研究來(lái)估價(jià)不同身高預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性。使用骨齡的身高預(yù)測(cè)方法都受到骨齡評(píng)價(jià)的影響，可能也引起身高預(yù)測(cè)的偏差和誤差。

    大部分臨床醫(yī)生都通過(guò)X線片與G-P標(biāo)準(zhǔn)的整體比較測(cè)定骨齡，而不是評(píng)價(jià)每塊骨的成熟度計(jì)算平均骨齡。我們認(rèn)為，這種普遍使用的比較方法并不是標(biāo)準(zhǔn)的使用方法，但對(duì)于本研究的目的來(lái)說(shuō)，我們假定了骨齡是正確的。最近已經(jīng)提出了一種新的使用自動(dòng)骨齡評(píng)價(jià)的成年身高預(yù)測(cè)方法，這種方法消除了評(píng)價(jià)者間的可變性和系統(tǒng)偏差，減少了身高預(yù)測(cè)誤差。雖然在歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)這種方法的使用，但在美國(guó)仍有待于研究，而且也尚未得到廣泛的應(yīng)用。

    即使有一致準(zhǔn)確的骨齡評(píng)價(jià)結(jié)果，我們也注意到，G-P骨齡標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)于1930s的美國(guó)白人兒童，可能不能推廣到當(dāng)代不同種族人群。Loder et al發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將G-P標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于當(dāng)代黑人女孩和白人男孩時(shí)，G-P標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性下降。Zhang et al.證實(shí)G-P標(biāo)準(zhǔn)未反映種族差異，過(guò)高估價(jià)了亞洲人和西班牙人兒童的骨齡。Roemmich et al所做的比較強(qiáng)調(diào)了骨齡評(píng)價(jià)方法的差異，當(dāng)以TWII方法評(píng)價(jià)時(shí)骨齡最大，以G-P標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)時(shí)骨齡最小。甚至對(duì)縱斷研究的健康個(gè)體兒童，隨時(shí)代的變遷骨齡的準(zhǔn)確性也不同?？傊?，這些研究說(shuō)明，甚至對(duì)理想環(huán)境條件下的當(dāng)代兒童，骨齡評(píng)價(jià)也不是完全準(zhǔn)確的。

結(jié)論

    我們證實(shí)了普遍使用的三種方法預(yù)測(cè)的成年身高有寬大的差異。因?yàn)槿N方法得出明顯不一致的身高預(yù)測(cè)結(jié)果，所以有必要進(jìn)一步研究，以確定哪種方法對(duì)于矮身高兒童的預(yù)測(cè)最準(zhǔn)確，如果發(fā)現(xiàn)骨齡自動(dòng)測(cè)定比人工測(cè)定更準(zhǔn)確，那么自動(dòng)測(cè)定方法有助于減少身高預(yù)測(cè)誤差，并可更準(zhǔn)確地比較不同成年身高預(yù)測(cè)方法。鑒于GH治療ISS兒童的醫(yī)學(xué)、社會(huì)心理學(xué)以及所涉及的費(fèi)用問(wèn)題，父母、臨床醫(yī)生和研究者了解成年身高預(yù)測(cè)方法有相當(dāng)大的不確定性是很重要的。