前言

     研究證明，在世界范圍內(nèi)兒童青春期開始年齡逐漸下降。雖然這種變化的確切原因尚不完全了解，但一般認(rèn)為是遺傳、內(nèi)分泌和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。大家也都知道，由于世界范圍內(nèi)工業(yè)化的加速，環(huán)境污染物的數(shù)目和數(shù)量在逐漸而顯著地增加，某些自然的或人工合成的化學(xué)品環(huán)境污染物對(duì)于內(nèi)分泌系統(tǒng)有相當(dāng)大的影響。對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)有負(fù)面影響的化學(xué)制品稱為內(nèi)分泌污染物（EDs）。EDs通過不同的機(jī)制發(fā)生影響：與相關(guān)激素受體結(jié)合；直接作用于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)；抑制激素合成；對(duì)相關(guān)器官的毒性作用。已經(jīng)鑒別出幾種EDs，例如植物雌激素、天然的雌激素、農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)制品、鄰苯二甲酸鹽，是影響人類青春期發(fā)育的可能媒介。本文目的是綜述對(duì)青春期發(fā)育有負(fù)面影響的環(huán)境EDs的資料。

內(nèi)分泌干擾物對(duì)青春期的影響

     研究證明，青春期開始年齡提前了1-2年，而初潮年齡卻沒有變化。青春期較早觸發(fā)機(jī)制尚不清楚。有人認(rèn)為是復(fù)雜的遺傳、激素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。最近，ED化學(xué)物作為潛在的危險(xiǎn)環(huán)境因素而受到了強(qiáng)烈的譴責(zé)。

    EDs是化學(xué)制品，可能是天然的或人工合成的，表1列出了某些主要EDs。在環(huán)境中EDs長期積累，通過水、空氣、食品或通過辦公室和家庭中所使用的設(shè)備而進(jìn)入人體。此外，也已經(jīng)證明，EDs也可通過母親胎盤或母乳喂養(yǎng)而轉(zhuǎn)移給胎兒或嬰兒。

    由于具有激素樣特征，EDs主要以特異的激動(dòng)劑或拮抗劑形式影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，并可根據(jù)作用機(jī)制進(jìn)行分類。EDs通過雌激素的、抗雌激素的、雄激素的、抗雄激素效應(yīng)或直接作用于促性腺激素釋放激素（GnRH），影響青春期發(fā)育。這些化學(xué)物可與雌性激素受體結(jié)合、增加芳香化酶活性、提高雌激素敏感性而直接發(fā)揮雌激素效應(yīng)，或通過對(duì)GnRH的影響，導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素生成增長而間接發(fā)揮效應(yīng)。所有這些作用的結(jié)果是導(dǎo)致性早熟。通過抑制芳香化酶活性和類固醇酶的生成，EDs可產(chǎn)生抗雌激素的和雄性激素效應(yīng)；而通過抑制睪丸雄雌激素生成和阻斷雄性激素受體，表現(xiàn)出抗雄性激素效應(yīng)。因此，根據(jù)作用機(jī)制，EDs可引起性早熟或青春期延遲，或是性分化疾病。表2列出了根據(jù)不同作用機(jī)制分類的某些RDs。

天然內(nèi)分泌干擾物

    在這一類化學(xué)物中，人所共知的是植物雌激素。與內(nèi)分泌雌性激素比較起來，植物雌激素活性相對(duì)較弱。在日常生活中經(jīng)常食用的一些食物（例如，胡蘿卜、大蒜、蘋果、咖啡、櫻桃、歐芹、豆角）中存在有植物雌激素。在大量食用時(shí)，植物雌激素有雌性激素效應(yīng)，在低濃度下具有抗雌激素作用。

合成的內(nèi)分泌干擾物

    乙酚（Diethylstilbestrol，DES）是最主要的具有強(qiáng)力雌性激素活性的ED。早在1938年人工合成了乙酚，此后，這種藥物在世界范圍內(nèi)廣泛使用，治療妊娠毒血癥和早產(chǎn)。但是，暴露于乙酚的母親中的乳腺癌發(fā)生率增加了2倍。也已證明，在暴露于DES的母親所出生的女性嬰兒中，子宮頸癌、卵巢生殖細(xì)胞癌、子宮頸或陰道發(fā)育異常、陰道明細(xì)胞腺癌發(fā)生率增加。自1997年以來，禁止了這種化學(xué)物的產(chǎn)品生產(chǎn)與銷售。

    在農(nóng)藥、殺菌劑、農(nóng)業(yè)除草劑、日常生活中使用的清潔劑、化妝品、染料、塑料制品和溶劑中的許多化學(xué)物可能是EDs。因?yàn)殡y以中和與失活，其中的大部分積累于脂肪組織，在體內(nèi)長期存在，引起不良后果。對(duì)于最終結(jié)果，暴露于EDs的時(shí)間至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)暴露于2,3,7,8-四氯二
苯并二惡英(TCDD)的雄性嚙齒動(dòng)物，出現(xiàn)體內(nèi)雄性化和外生殖器、睪丸下降、雄激素生成和精子發(fā)生等諸多方面的問題。反之，在出生后暴露于TCDD，則僅影響精子生成、身體和外生殖器的生長。暴露于EDs的劑量和持續(xù)時(shí)間也對(duì)潛在的不良后果有重要影響，當(dāng)暴露劑量和持續(xù)時(shí)間增加時(shí)不良效應(yīng)更為嚴(yán)重。

    在不同情況下，EDs不一定引起同樣的效應(yīng)。例如，在高劑量下植物性激素具有雌激素效應(yīng)，而在低劑量下具有抗雌激素作用。

EDs在性早熟中的作用

    有一些動(dòng)物和人類實(shí)驗(yàn)研究了EDs在性早熟中的作用。EDs通過雌激素的或抗雄性激素效應(yīng)，也可通過增加GnRH的生成引起青春期過早出現(xiàn)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

    最初是在實(shí)驗(yàn)研究中注意到了EDs，并因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)而倍加關(guān)注。在1980s，美國一家化學(xué)公司大量DDT和三氯殺螨醇泄露入阿波普卡湖之后，觀察到生活在湖中的雄性鱷魚陰莖很小、血清睪酮水平降低、性腺結(jié)構(gòu)異常，同時(shí)有高水平的血清DDT。另外觀察到，以有雌激素效應(yīng)的甲氧DDT（殺蟲劑）處理妊娠期和哺乳期的雌性鼠，引起其雌性后代在很早年齡上陰道開口，青春期出現(xiàn)。在對(duì)出生前雌性鼠皮下注射雙酚A(BPA)、三羥基異黃酮、白藜蘆醇、玉米烯酮或EDs后，也同樣觀察到了陰道開口的提前，證實(shí)了這些化學(xué)物的雌激素效應(yīng)。在母乳喂養(yǎng)停止后，以甲氧DDT或17-β雌二醇處理，也引起雌性鼠陰道開口過早。而且，Markey et al證明，雌性鼠在出生前暴露于BPA，引起過早的生長和乳房組織的增殖，而且對(duì)內(nèi)源性雌性激素的敏感性增加。抗雄激素并具雌激素作用的甲氧DDT，以及抗雄激素的農(nóng)利靈，引起雄性鼠青春期延遲和雌性鼠性早熟。

    二氧(雜)芑是環(huán)境中的毒性化學(xué)物。TCDD是典型的二氧(雜)芑，通過與芳基烴受體結(jié)合，改變基因表達(dá)而表現(xiàn)出雌性激素的或抗雄性激素效應(yīng)。在子宮中，暴露于很低劑量的這種化合物的嚙齒動(dòng)物，引起生殖系統(tǒng)的異常，在雌性導(dǎo)致性早熟、在雄性則青春期延遲。通過與芳基烴受體結(jié)合而產(chǎn)生同樣效應(yīng)的其它化學(xué)物有多氯化聯(lián)苯(PCBs)、多溴二苯醚和殺蟲藥-蒙五一五。

    某些環(huán)境化學(xué)物可能通過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-性腺(HHG)軸的影響而損害神經(jīng)內(nèi)分泌功能。這些化學(xué)物包括有,雙硫胺甲酰(殺菌藥)、禾大壯, 威百畝、鈉、殺蟲脒、雙甲瞇、三唑、二氯乙酸、莠去津、撲滅津、西瑪津（除草劑）、甲醇和利谷隆(一種選擇性除草劑)。在一項(xiàng)對(duì)鼠的研究中證明，莠去津通過抑制黃體生成素（LH）和促乳素水平引起青春期延遲。出生前暴露BPA的鼠，通過抑制視前室周神經(jīng)元中的酪氨酸羥化酶活性，增強(qiáng)雌性激素反饋，出現(xiàn)性早熟。Howdeshell et al也觀察到了出生前暴露于BAP鼠的性早熟。

    某些EDs通過競爭性抑制P450類固醇生成酶而抑制睪酮、17β-雌二醇和腎上腺類固醇內(nèi)源性激素的合成，影響青春期。已經(jīng)報(bào)告，在青春期前后暴露于咪唑類殺菌劑、酮康唑 和法曲唑，青春期延遲。其它殺蟲劑咪酰胺通過抑制芳香化酶和17，20-裂解酶而抑制雌性激素和雄性激素的合成。

人類研究

    研究證明，幾種環(huán)境化學(xué)污染物，DDT/ DDE，PCBs，多溴聯(lián)苯(PBB)、六氯苯、硫丹、二氧(雜)芑、重金屬、鄰苯二甲酸鹽影響人類青春期。

    2000年，密歇根州工業(yè)事故造成PBB污染環(huán)境后，Blanck et al研究了懷孕婦女血清PBB水平，并比較了是或非母乳喂養(yǎng)女兒的青春期開始和初潮年齡。子宮內(nèi)暴露于高水平PBB(>7 ppm)女孩初潮年齡比無暴露(<1 ppm)女孩提前1年，暴露于高濃度的母乳喂養(yǎng)女孩陰毛初現(xiàn)早1年，而乳房發(fā)育無顯著性差異。而Gladen et al發(fā)現(xiàn)，在高水平農(nóng)藥的子宮內(nèi)暴露與女孩過早乳房發(fā)育和陰毛初現(xiàn)相關(guān)。

    幾項(xiàng)研究報(bào)告了有雌激素效應(yīng)的DDT及其代謝物DDE對(duì)青春期發(fā)育的影響。在證明了有害作用之后，許多國家禁止生產(chǎn)DDT及其代謝物。1985年后，土耳其也禁止了這些農(nóng)藥的使用。Vasiliu et al報(bào)告，子宮內(nèi)暴露高濃度DDT/DDE女孩的初潮年齡提前1年。Krstevska-Konstantinova et al發(fā)現(xiàn)，與本土比利時(shí)人相比，移民女兒性早熟發(fā)生率高80倍，血清DDE水平顯著較高。在中國紡織工人的研究中也報(bào)告了血清DDT/DDE濃度和早初潮之間的關(guān)系。

    甲氧DDT是農(nóng)業(yè)中廣泛使用的有機(jī)氯殺蟲劑，由于它的雌激素作用而損害雄性鼠的生長行為與功能，也有關(guān)于這種殺蟲劑對(duì)人類影響的研究。甲氧滴滴涕是一種氯化烴類殺蟲劑，曾經(jīng)用來代替DDT，在脂肪組織中的積累很少。雖然動(dòng)物研究報(bào)告，它的雌性激素作用類似于DDT及其代謝物，但是尚無對(duì)于人類性早熟影響的研究。

    硫丹及其衍生物也是廣泛使用的農(nóng)藥，具有抗雄性激素的作用和雌性激素作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告，硫丹有雌性激素效應(yīng)，抑制促卵泡激素（FSH）、LH和睪酮生成。在暴露于硫丹的印度人的研究中，發(fā)現(xiàn)LH增加、睪酮水平下降。

    在最近丹麥的研究中，與正常人群相比，花房業(yè)主的女孩乳房初發(fā)育顯著提前，男孩尿道下列、小陰莖等外生殖器異常發(fā)生率較高，提示了使用農(nóng)藥的結(jié)果。但是，在這項(xiàng)研究中未進(jìn)行殺蟲劑的分析，有研究曾證明了農(nóng)利靈對(duì)雄性動(dòng)物的抗雄性激素效應(yīng)。雖然對(duì)農(nóng)業(yè)中廣泛使用的這種化學(xué)物的雌性激素作用尚不確切了解，但據(jù)研究，可能具有抗雄性激素作用，并通過刺激雌性激素受體而產(chǎn)生雌性激素樣效應(yīng)。

    有一些作者也研究了PCB暴露對(duì)青春期的影響，這類化學(xué)物的幾種亞型具有雌性激素效應(yīng)。雖然某些研究未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)和/出生后PCB暴露與青春期或初潮年齡之間相關(guān)，但其它一些研究報(bào)告，暴露于PCB 52, 70, 101, +90 和187亞類的女孩初潮顯著提前。

    氯被廣泛用于日常生活中的漂白劑，二氧(雜)芑是含氯廢物不完全燃燒的副產(chǎn)品。塑料制品與熱表面（熱飲料、塑料杯中的食物，微波使用）的接觸也可能產(chǎn)生二氧(雜)芑。人類僅可能在工業(yè)事故中才能暴露于大量二氧(雜)芑之中。然而由于接觸日常生活中使用的物品，例如塑料杯、板、玩具、清潔劑或由氯漂白的紙張與熱表面的接觸，也會(huì)發(fā)生很少量的暴露。動(dòng)物可通過食用被污染的蔬菜和水等而攝入二氧(雜)芑，在脂肪組織中長期積累，并可經(jīng)過肉、奶類制品而轉(zhuǎn)移到人類。有兩項(xiàng)關(guān)于這種有毒物質(zhì)的研究。在一項(xiàng)比利時(shí)的研究中，Den Hond et al發(fā)現(xiàn)暴露于二氧(雜)芑樣活性物質(zhì)的男孩睪丸體積下降，但未觀察到青春期發(fā)育的變化；女孩乳房發(fā)育延遲，但初潮或陰毛初現(xiàn)年齡未發(fā)生變化。在另一項(xiàng)對(duì)意大利女孩的研究中，Warner et al發(fā)現(xiàn)出生后5歲前暴露于TCDD女孩初潮年齡無變化，這些兒童的母親在妊娠中或以前未發(fā)生該種物質(zhì)的暴露。

    Colon et al觀察到，早乳房初發(fā)育的31名波多黎各女孩的鄰苯二甲酸鹽水平顯著高于對(duì)照組。鄰苯二甲酸鹽常用于塑料的軟化劑以及某些化妝產(chǎn)品的防腐劑，存在于塑料玩具、發(fā)膠、除臭劑、洗發(fā)精、指甲油和香料中，可很容易地進(jìn)入人體。許多歐洲國家已經(jīng)禁止這些具有雌性激素的和抗雄性激素性質(zhì)的物質(zhì)的使用。

    鉛是一種重金屬，也是一種主要的環(huán)境污染物，已有研究發(fā)現(xiàn)鉛對(duì)青春期的影響，有高血清鉛水平的女孩初潮和陰毛初現(xiàn)延遲。

    在聚碳酸脂塑料（例如嬰兒奶瓶）發(fā)現(xiàn)存在大量的BPA，除了它的產(chǎn)生畸形和致癌特點(diǎn)之外，BPA也具有引起性早熟的效應(yīng)。雖然在許多動(dòng)物中已對(duì)BPA進(jìn)行了徹底的研究，但在人類的研究仍然很缺乏。某些研究提示，BPA的早期暴露與乳房癌發(fā)生率增加有關(guān)。

結(jié)論

    應(yīng)注意EDs引起內(nèi)分泌功能的損害，暴露的時(shí)期與劑量、持續(xù)時(shí)間和暴露的年齡一樣重要。而且，一種化學(xué)物質(zhì)可能通過幾種機(jī)制導(dǎo)致多種內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能紊亂。迄今為止，已經(jīng)證明了不同EDs對(duì)青春期發(fā)育的有害效應(yīng)?？赡苓€存在許多對(duì)青春期發(fā)育具有傷害影響的其它化學(xué)物。尚需基于人群的調(diào)查做進(jìn)一步的研究。

    青春期開始與進(jìn)程在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)控制之下。影響該系統(tǒng)的時(shí)間和功能調(diào)節(jié)的因素可能改變青春期開始和進(jìn)程?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別出幾種對(duì)正常青春期有顯著影響的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（endocrine disruptors，EDs)。許多關(guān)于EDs的動(dòng)物和人類研究證明，這些物質(zhì)可能廣泛影響人類健康。

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