前言

    嬰兒和兒童期的生長監(jiān)測作為預(yù)防性的兒童健康計劃的一部分已有一個多世紀(jì)了，矮小癥和生長延遲（growth retardation）是健康狀況不良的相對早期征兆。生長障礙發(fā)生于世界各地，但除了明顯依賴于社會經(jīng)濟(jì)狀況的營養(yǎng)不良引起的生長障礙外，尚無跡象表明不同國家原發(fā)性和繼發(fā)性生長障礙病因的發(fā)生率存在不同。盡管世界不同地區(qū)生長障礙的臨床表現(xiàn)相似，但不同國家診斷矮小癥的指南有很大不同，雖然關(guān)于特發(fā)性矮小癥共識會議提出了一個檢查目錄，但科學(xué)基礎(chǔ)較差。

    在診斷處理中有兩個重要的問題：（1）應(yīng)當(dāng)用什么標(biāo)準(zhǔn)確定生長受損害兒童轉(zhuǎn)診和開始診斷過程；（2）對轉(zhuǎn)診的兒童應(yīng)當(dāng)應(yīng)用何種類型的診斷方法。本文將討論有關(guān)這一問題的文獻(xiàn)，以及發(fā)達(dá)國家提出的生長監(jiān)測臨床指南和診斷步驟，欠發(fā)達(dá)國家的生長監(jiān)測的任務(wù)與方法不在本文目的之內(nèi)。

矮小癥兒童的轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

    在生長（仰臥身長或站立身高）評價中，可基本上評價三個參數(shù)。首先，將身高與年齡參考標(biāo)準(zhǔn)比較，并以標(biāo)準(zhǔn)偏差分值（SDS）或百分位數(shù)表示。身高SDS（HSDS）是個體身高與平均數(shù)偏差的指標(biāo)，表示的是在相同年齡性別人群平均身高之上或之下的標(biāo)準(zhǔn)差個數(shù)。第二，HSDS與性別修正的父母身高中值（靶身高）SDS比較。有幾種計算靶身高的方法，最近我們曾進(jìn)行過綜述，Hermanussen和Cole的方法可能最具理論基礎(chǔ)，但其應(yīng)用價值尚未得到證實。如果存在明顯的長期趨勢，應(yīng)當(dāng)修正靶身高公式。第三，使用生長的縱斷分析，可以生長速度表示（cm/yr或SDS）并與年齡參考標(biāo)準(zhǔn)比較，或是與最初SDS比較變化（△HSDS，兩次測量的HSDS之差，最好相隔1年）。

    理想的生長監(jiān)測指南有高度的敏感性（真陽性率），因而能夠高百分比地檢測出受損生長病因；也有高度的特異性（真陰性率），以使衛(wèi)生機(jī)構(gòu)不至于承擔(dān)過多低疾病率的轉(zhuǎn)診者。就我們所知，至今只發(fā)表4項轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)和受損生長兒童診斷檢查的指南。最早是芬蘭的指南，依據(jù)于正常嬰兒和兒童縱斷大樣本數(shù)據(jù)庫，目前仍然在使用，依據(jù)于HSDS減靶身高SDS(±2.3)的界值，以及△HSDS的界值（根據(jù)年齡和年齡間隔）。但沒有其敏感性和特異性數(shù)據(jù)。

    根據(jù)共識會議的生長監(jiān)測指南有兩項。英國指南（考文垂共識）集中于入學(xué)一次身高測定后確定矮小癥轉(zhuǎn)診兒童（5歲時身高<0.4th百分位數(shù)，即-2.66SDS）。最近，在Fayter et al.發(fā)表了關(guān)于小學(xué)期間身高篩查的系統(tǒng)評論后，開始了對這一標(biāo)準(zhǔn)的討論。在一篇社論中，F(xiàn)ry提出測量父母和至少3-4次身高測量應(yīng)當(dāng)重新列入日程，Hall et al.贊成應(yīng)當(dāng)考慮以父母身高校準(zhǔn)測量的入學(xué)身高，但也提到英國覆蓋面低和不準(zhǔn)確的問題。

    荷蘭的共識指南提出三項生長學(xué)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)：HSDS、HSDS變化、HSDS與靶身高SDS之間的差距。除這三項標(biāo)準(zhǔn)外，也強(qiáng)調(diào)了要特別評價身體不成比例表現(xiàn)，以坐高/身高比例異常來定義，因為在身體比例異常的矮小癥兒童存在原發(fā)性生長紊亂的可能性很大。其它的標(biāo)準(zhǔn)包括，有無畸形特征、特別綜合癥、（例如有情感剝奪有關(guān)的疾?。?、或低出生體重和/或身長史（小于孕齡兒）。該指南的敏感性是合理的，但這些生長學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用也可能導(dǎo)致過多不必要的轉(zhuǎn)診（約25%），因而有不可接受的75%的低特異性。

    由于上述原因而提出基于證據(jù)的矮小癥兒童轉(zhuǎn)診指南（圖1）。研究發(fā)現(xiàn)在嬰幼兒（0-3歲）和3-10歲兒童之間轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)的效率有較大差異。在0-3歲之間，靶身高和身長偏轉(zhuǎn)預(yù)測價值較低，僅極低的HSDS和重復(fù)測量都較低的HSDS是該年齡組有價值的轉(zhuǎn)診尺度。使用這樣的標(biāo)準(zhǔn)，僅檢測出15-26%的生長疾病患兒，其特異性約98%。在后來的0-3歲乳糜瀉與囊性纖維化疾病兒童的比較研究中，我們證明體重指數(shù)（body mass index, BMI）是比身長更好的生長學(xué)指標(biāo)。

（a 該轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)僅應(yīng)用于出生體重≥2500g的兒童；b 如果兒童≥3歲且身高＞2.5SD，可能檢測不出高父母的生長紊亂兒童，不管HSDS如何都應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)診做進(jìn)一步檢查；c 僅為篩選標(biāo)準(zhǔn)，在個體病例情況下，特別是最近發(fā)生生長偏轉(zhuǎn)時：不管HSDS如何，都要轉(zhuǎn)診做進(jìn)一步檢查。HSDS=身高SDS，THSDS=靶身高SDS。）

診斷程序

生長紊亂的分類

    兒科醫(yī)生對轉(zhuǎn)診兒童的診斷目的在于檢查出矮小癥的病因。在大部分的診斷分類中，包括ESPE兒科內(nèi)分泌診斷類別，都分為三種主要的生長紊亂：原發(fā)性生長紊亂（對生長板的固有疾?。?，繼發(fā)性生長紊亂（改變生長板環(huán)境的疾?。?，其余為尚未發(fā)現(xiàn)病因的疾病（表1）。目前將最后的一類疾病稱為ISS。在兩篇最近的綜述和一篇共識說明中，對ISS的診斷和治療進(jìn)行了廣泛的描述。ISS可再分為家族性和非家族性矮小癥，二者也都可再分類為青春期延遲和正常的兒童。最后一類可粗略地相當(dāng)于“體質(zhì)性生長和青春期延遲”。為了更好地鑒別診斷，應(yīng)當(dāng)搜集病史、身體檢查和生長數(shù)據(jù)，以確定特定疾病的征兆和癥狀。診斷矮小癥嬰兒和兒童的過程可分類連續(xù)的三步。

第一步

    第一步為徹底的病史和家族史調(diào)查與身體檢查。病史包括出生時狀況、慢性器質(zhì)性疾病的癥狀提示、精神病學(xué)疾病或嚴(yán)重的情感剝奪（表2）。身體檢查的目的在于檢測矮小癥病因的線索。首先，測量仰臥身長或身高、體重、頭圍、坐高（或下肢長）和臂展，也應(yīng)測量前臂長，因為短前臂是SHOX單倍體不足的重要指證。測量數(shù)據(jù)要與最適合的參考標(biāo)準(zhǔn)比較。對于身高、體重和頭圍，應(yīng)當(dāng)使用國家或特定種族人群標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于坐高/身高和臂展的參考標(biāo)準(zhǔn)很少，應(yīng)選擇最適合的標(biāo)準(zhǔn)。異常身體比例是骨發(fā)育異常的有力提示，所以也要仔細(xì)檢查面部和身體畸形，以發(fā)現(xiàn)綜合癥（表3）。

第二步

    第二步要根據(jù)病史和身體檢查的臨床線索進(jìn)行特異檢驗調(diào)查，例如所出現(xiàn)的畸形特征。國際間的調(diào)查顯示，僅45%的國家指南報告了二級保健中矮小癥兒童的診斷過程，但所提出的大部分方案未能在全國實現(xiàn)。文獻(xiàn)中的某些方案匯總了應(yīng)當(dāng)考慮的各種檢測，而如何選擇檢測方法的流程圖很少。在圖2中我們提出了診斷方法的第二步程序。

    當(dāng)因不成比例而懷疑骨發(fā)育異常時，X線片分析很重要，可獲取更精確的診斷或減少各種可能性，現(xiàn)有多種不成比例矮小癥的X線分析指南，最近Kant et al.進(jìn)行了概括，提出了X線片分析的建議（表4）。X線表現(xiàn)分析結(jié)果可指導(dǎo)分子學(xué)DNA分析，是診斷生長疾病的有效方法。

    許多綜合癥與矮小癥相關(guān)。當(dāng)矮小癥兒童存在畸形特征時，必須重點進(jìn)行綜合癥的診斷檢查。如果存在特納綜合癥的癥狀，必須做核型檢查，而且甚至在沒有這些特征時，通常也要求對矮小癥女孩進(jìn)行核型檢查。也有人提出，對不可解釋的矮小癥男孩也做核型檢查，但由于費(fèi)用較高，可能限制了某些外生殖器異常征兆男孩的核型檢查。

    在最近幾十年中，發(fā)現(xiàn)的綜合癥遺傳病因越來越多。如果懷疑存在綜合癥，臨床兒科醫(yī)生應(yīng)與臨床遺傳學(xué)醫(yī)生合作，考慮目標(biāo)DNA分析。對于全身性的檢查方法，我們參照Kant et al.的意見，他們綜述了矮小癥的不同遺傳學(xué)病因，提出了分子學(xué)分析的流程圖。對于檢測GH-IHG-I軸遺傳疾病的診斷程序，我們參考Walenkamp和Wit的文獻(xiàn)。

第三步

    因為根據(jù)病史和身體檢查，大部分病例不存在特定線索，所以第三步為非針對性的X線和實驗室篩查。

    對于矮小癥兒童，手腕部X線片評價作為診斷檢查的一部分已取得了廣泛的共識。使用手腕部X線片評價骨齡，預(yù)測成年身高。骨齡延遲的程度有助于鑒別診斷不同類型的生長疾病。此外，在手腕部X線片上，可以觀察到SHOX單倍體不足以及維生素D缺乏的跡象。

    如果沒有畸形特征和不成比例的問題，也無慢性疾病，許多治療中心進(jìn)行一組實驗室檢查，但應(yīng)當(dāng)進(jìn)行哪些檢查實驗尚無共識，也缺乏支持不同檢查項目表的科學(xué)證據(jù)。理想的，實驗室檢查參數(shù)應(yīng)依據(jù)疾病的發(fā)生率、僅表現(xiàn)生長延遲疾病的頻數(shù)、實驗方法的敏感性和特異性，以及對于病人的意義。

    我們曾僅針對一種實驗室檢驗，搜集過應(yīng)當(dāng)充分考慮的證據(jù)。在一篇綜述中我們發(fā)現(xiàn)，對于檢測矮小癥兒童的CD（celiac disease，乳糜瀉）具有有力的科學(xué)基礎(chǔ)，2-8%的矮小癥和無胃腸道癥狀的兒童，CD可能是基礎(chǔ)病因。如果排除其它矮小癥病因，風(fēng)險增加19-59%?？侷gA是主要的解釋參數(shù)，因為7-10%的CD病人IgA缺乏。雖然抗組織的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶和抗肌內(nèi)膜抗體有高敏感性和特異性，但確診CD的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腸活組織檢查。

    在大部分治療中心，實驗室檢查包括血液學(xué)參數(shù)，例如細(xì)胞指數(shù)、白細(xì)胞分化、紅血球沉降率，以檢出或排除貧血和感染或炎性疾病。我們國際性的調(diào)查表明，大部分國家的診斷檢查指南都推薦這些檢驗。關(guān)于矮小癥同時貧血的發(fā)生率，我們未作徹底的文獻(xiàn)搜索，但現(xiàn)有文獻(xiàn)說明在地中海貧血、鐮狀細(xì)胞疾病與生長延遲之間高度相關(guān)。同樣，Stephensen提供了一般感染性疾病與線性生長相關(guān)的證據(jù)。貧血和炎癥參數(shù)可能也象炎性腸疾病、CD或CF一樣，是其它生長相關(guān)疾病的重要征兆。紅血球沉降率也是檢出炎性腸疾病的重要參數(shù)。我們證明，相對于發(fā)汗實驗的可靠結(jié)果來說，在低年齡體重或身長的嬰兒或兒童CF的先驗概率過低。對于感染參數(shù)也可能得出相同的結(jié)論，但缺乏實驗數(shù)據(jù)。然而，貧血和感染參數(shù)仍然是檢出其它生長相關(guān)疾病的重要參數(shù)，因為它們是無損傷的、相對便宜的指標(biāo)，我們建議在矮小癥兒童常規(guī)診斷檢查中繼續(xù)使用這些參數(shù)。

    另一類常規(guī)診斷檢查包含了排除肝臟疾病的參數(shù)，在有評價矮小癥指南的國家中，約50%的特別推薦使用ASAT和ALAT，但通常選用γGT。雖然Sokol和Stall的結(jié)論為，慢性肝病的兒童普遍生長延遲，而我們在30多年的實驗中，未遇到肝功能異常的無癥狀矮小癥兒童。因此，我們認(rèn)為僅存在肝病的征兆未必就一定生長延遲。但我們未能廣泛搜索關(guān)于診斷時矮小癥單癥狀在肝病兒童中的發(fā)生率的文獻(xiàn)，因此，進(jìn)一步的研究有待于搜集該問題的實驗證據(jù)。目前，我們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)在矮小癥常規(guī)診斷中取消這些參數(shù)。

    血清和尿樣測定目的在于檢測腎臟疾病、鈣/磷代謝疾病和吸收不良。在有矮小癥兒童診斷檢查指南的國家中，50%以上的推薦評價電解質(zhì)、白蛋白和肌酸酐，這與文獻(xiàn)證明的，幾種腎臟疾病與矮小癥有關(guān)，在診斷時常常存在生長延遲而無其它臨床癥狀的結(jié)果相一致。酸堿平衡測量是篩查腎臟疾病的簡便而便宜的檢驗方法，但僅有32%的有指南國家中推薦，在熟悉荷蘭共識指南的醫(yī)院中很少使用，其主要的原因為，除了常規(guī)靜脈血樣排除腎臟疾病外，還必須使用微血管血樣。腎小管性酸中毒嬰兒和兒童生長研究的初步結(jié)果證實了以前發(fā)表的數(shù)據(jù)資料，遠(yuǎn)端腎小管酸中毒常以生長停滯為最初的主要癥兆。然而，這種診斷很少見，而且事實上又總是在3歲前使用，因此我們提出這種檢驗限于生長停滯年齡段中使用。

    在矮小癥兒童的診斷檢查中，可能存在關(guān)于使用TSH和自由T4檢驗來診斷或排除甲狀腺機(jī)能減退的國際共識。雖然未進(jìn)行分類文獻(xiàn)搜索，但臨床經(jīng)驗結(jié)合甲狀腺機(jī)能減退的發(fā)生率贊成診斷檢查中包括這些檢驗。

    因為生長激素缺乏是生長學(xué)篩查所要檢出最重要的一種疾病，以及該疾病相對的高發(fā)生率（文獻(xiàn)報告的發(fā)生率為1∶2500到1∶6000），顯然診斷檢查應(yīng)當(dāng)包括IGF-I，有指南的大部分國家都持這種觀點。除對3歲以下兒童外，在矮小癥兒童的評價中增加IGFBP-3的很少。在3歲以下，低水平的IGFBP-3有助于診斷生長激素缺乏。

    在矮小癥兒童診斷檢查中，50%的有指南的國家推薦FSH為篩查特納綜合癥的工具。在我們對正確轉(zhuǎn)診到二級保健的兒童所進(jìn)行的回顧性研究中，對1/4的女孩測定了FSH，在應(yīng)用兒科內(nèi)分泌專家建議的年齡準(zhǔn)側(cè)（僅在大于2歲、小于9歲的女孩測定血漿FSH）時，測定數(shù)值幾乎沒有變化。根據(jù)文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗，不清病因的矮小癥女孩都應(yīng)考慮特納綜合癥的診斷。因此，我們認(rèn)為，無論FSH的結(jié)果如何，對實驗室初步篩查無異常的所有女孩都進(jìn)行染色體分析。因此，在實驗室檢驗表中我們未包括FSH。

    某些報告提示，鋅（Zn）缺乏可能是矮小癥的原因，因而Zn測定可作為實驗室篩查的一部分。認(rèn)為Zn缺乏引起矮小癥的原因為，Zn是兒童生長所必須，甚至在發(fā)達(dá)國家邊緣至中等的鋅缺乏也并非不常見。另一方面，還不了解西方國家的鋅缺乏發(fā)生率，也可能是很低的。此外，也無各種檢驗的敏感性和特異性數(shù)據(jù)，顯然目前的檢驗方法不是最佳的。因此必須進(jìn)一步研究，來發(fā)現(xiàn)可靠的鋅缺乏標(biāo)志物，并搜集在西方國家Zn對生長的重要性數(shù)據(jù)。

    進(jìn)一步可能的篩查參數(shù)是低年齡身長或體重嬰兒的發(fā)汗檢驗。我們對這問題曾進(jìn)行了詳細(xì)的研究，得出了這樣的篩查沒有必要的結(jié)論，因為CF的先驗概率不足1%，身長或身高是不敏感的預(yù)測因子。如果發(fā)現(xiàn)CF的臨床征兆和癥狀，并有生長停滯，則應(yīng)當(dāng)進(jìn)行下一步的診斷步驟，因為可以預(yù)料這時的先驗概率較高。根據(jù)上述的考慮，我們認(rèn)為的目前矮小癥兒童的實驗室篩查參數(shù)見表5。

結(jié)論

    雖然生長監(jiān)測已有100多年的歷史，但至今仍然缺乏估價其有效性的科學(xué)方法。在2008年我們提出的指南中可作為進(jìn)一步的確認(rèn)研究和成本效益分析的起點。對于實驗室檢驗，科學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)也還有限，以至于主要部分僅依賴于理論上的考慮和臨床經(jīng)驗。尚需進(jìn)一步研究來估價矮小癥如何成為唯一的確定實驗室檢驗候選者的臨床特征。

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