短時(shí)GnRH類似物刺激試驗(yàn)對(duì)中樞性性早熟女孩的診斷價(jià)值：單一刺激后30分鐘LH樣本是適當(dāng)?shù)?/h4>
前言
中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）的診斷需要青春期身體表現(xiàn)的證明和青春期激素分泌的確證，特別是促性腺激素。評(píng)價(jià)包括是否存在下述原因引起的青春期變化：1）下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）軸過早激活，2）非促性腺激素調(diào)節(jié)的性類固醇刺激，或3）緩慢進(jìn)展的正常變異體。
對(duì)促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）刺激試驗(yàn)的促性腺激素反應(yīng)，主要是黃體生成素（luteinizing hormone, LH）是已經(jīng)確認(rèn)的證實(shí)CPP診斷的最好試驗(yàn)。最初，刺激試驗(yàn)包括GnRH處理后2小時(shí)的促性腺激素?cái)?shù)值。后來證明在20和40分鐘后一次LH測定可用于診斷和監(jiān)測GnRH類似物（GnRHa）的抑制。因?yàn)槿狈τ行У腉nRH，所以以GnRHa替代。GnRH和GnRHa的促性腺激素反應(yīng)不同，使用GnRHa所出現(xiàn)的反應(yīng)較晚。即使GnRHa的反應(yīng)較晚，但刺激后2小時(shí)的LH足以評(píng)價(jià)GnRHa治療的抑制作用。通過測定對(duì)皮下注射水制醋酸亮丙瑞林，或儲(chǔ)庫型曲普瑞林或亮丙瑞林的促性腺激素反應(yīng)可以監(jiān)測GnRHa治療的抑制是否適當(dāng)。
本研究驗(yàn)證刺激后30分鐘一次測定促性腺激素診斷CPP的GnRHa刺激實(shí)驗(yàn)。
兒童和方法
參加研究者為轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌中心，評(píng)價(jià)青春期早熟的女孩。評(píng)價(jià)青春期變化開始和進(jìn)展史的證據(jù)，乳房和陰毛發(fā)育分期、身高和體重、身高生長速度、骨齡、基線激素水平和腦磁共振圖像。該研究得到Milton S. Hershey醫(yī)學(xué)中心人類研究委員會(huì)的批準(zhǔn)，由兒童父母和監(jiān)護(hù)人以及7歲以上未成年人簽署同意書。
根據(jù)刺激的促性腺激素反應(yīng)進(jìn)入青春期范圍診斷CPP（8歲以前出現(xiàn)青春期身體變化），同時(shí)青春期進(jìn)展、至少6個(gè)月線性生長加速和骨成熟度提前。本研究的女孩均無緩慢進(jìn)展的或外周性性早熟。
研究組由57名GnRHa刺激試驗(yàn)的女孩組成，以驗(yàn)證其有效性：36名促性腺激素樣本以Architect方法測定，21名使用Delfia方法測定，其中的13名女孩樣本使用上述兩種方法測定。以20ug/kg劑量的醋酸亮丙瑞林給以GnRH刺激。
Architect是一種化學(xué)發(fā)光微粒兩步免疫測定法，LH側(cè)定的靈敏性0.07ng/dl，F(xiàn)SH為0.05ng/dl；批內(nèi)和批間精確性為2-3%和3-4%。
Delfia化學(xué)發(fā)光測定是一種固相雙位熒光免疫測定方法，批內(nèi)和批間精確性分別為2-3%和3-4%，靈敏度為0.5u/L。
統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)用于CPP診斷的GnRHa刺激后30分鐘促性腺激素反應(yīng)。使用SAS統(tǒng)計(jì)學(xué)9.1版軟件或S-Plus軟件完成所有分析。
結(jié)果
表1為促性腺激素?cái)?shù)據(jù)。在Architect測定時(shí)，非CCP組最大30分鐘LH反應(yīng)（4.96U/L）與CPP組的最小反應(yīng)（9.11）之間不存在重疊，但30分鐘FSH值在非-CPP和CPP組間存在重疊。30分鐘時(shí)的LH:FSH比值也出現(xiàn)重疊。以Delfia方法測定的21名女孩表明，非-CPP女孩的30分LH反應(yīng)（青春期前最大反應(yīng)4.77）和CPP組最小反應(yīng)（9.19）無重疊。30分鐘FSH和LH:FSH比值重疊。
圖1和圖2分別為使用Architect和Delfia方法測定的35名女孩基線以及GnRHa后30分鐘促性腺激素反應(yīng)。兩圖說明非CPP和CPP組間LH水平無重疊，而組間FSH有相當(dāng)大的重疊。
對(duì)同一名受試者Delfia和Architect方法測定的LH反應(yīng)進(jìn)行了重復(fù)性測量分析（表2）。使用兩種方法，非-CPP和CPP女孩之間30分鐘時(shí)的LH差異非常顯著（p<0.001）；而非-CPP和CPP女孩之間30分鐘FSH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。兩種測定方法的30分鐘時(shí)LH:FSH比值存在顯著性差異。
由于數(shù)據(jù)分布偏斜，在分析前取數(shù)據(jù)的自然對(duì)數(shù)。一致性相關(guān)系數(shù)證實(shí)了兩種測定方法之間的一致性。對(duì)13名30分鐘樣本，相關(guān)系數(shù)、95%置信區(qū)間下限和P值為：log（LH）0.950，0.862，0.02；log(FSH)0.950，0.865，0.01。
在本研究中，未出現(xiàn)不利事件。
討論
使用刺激后30分鐘一次LH測定，可有效使用GnRHa替代GnRH，用于CPP的診斷試驗(yàn)。與應(yīng)用亮丙瑞林后2小時(shí)LH測定一樣，是檢測抑制治療的有效方法。兩種測定方法結(jié)果相似，支持了使用第三代促性腺激素測定方法評(píng)價(jià)CPP女孩；當(dāng)使用這兩種測定方法時(shí)，30分鐘刺激LH水平能夠充分有效地鑒別診斷非-CPP和CPP女孩。我們證明了在GnRHa刺激后30分鐘一次LH測定提供出確定女孩青春期狀態(tài)的適當(dāng)信息。但非-CPP和CPP女孩之間30分鐘刺激的FSH水平顯著重疊，30分鐘時(shí)LH:FSH比值存在顯著差異（表2）。這主要是由于LH測定的診斷效力（表1）。因此，LH:FSH比值對(duì)于個(gè)體來說不總是有效的，因?yàn)檫@個(gè)指標(biāo)并未比僅使用LH增加額外的診斷效果。
本研究也支持使用第三代促性腺激素測定方法測定基礎(chǔ)LH，來評(píng)價(jià)女孩的青春期過早的變化。但是，必須了解這些測定方法的靈敏度，確定青春期和青春期的數(shù)值范圍。在本研究所使用的測定方法，非-CPP女孩（青春期前）的LH低于可檢測的限度，而CPP（青春期）女孩有可檢測到的基線LH水平。GnRH刺激試驗(yàn)也顯示了女孩的自然青春期范圍。
本研究表明，使用刺激后一次取樣測定LH的GnRHa刺激試驗(yàn)完全能夠鑒別非-CPP和CPP女孩。我們的數(shù)據(jù)提示，使用第三代促性腺激素測定方法GnRHa刺激后30分鐘LH數(shù)值>9.2U/L支持CPP的診斷，而數(shù)值<4.9U/L與青春期前HPG軸相一致（表1），如果測定值在4.9和9.2U/L之間，可能是下丘腦-垂體系統(tǒng)較早很小激活的證據(jù)。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步監(jiān)測和臨床隨訪。
總之，對(duì)于評(píng)價(jià)女孩青春期狀態(tài)，短時(shí)GnRHa刺激試驗(yàn)與GnRH試驗(yàn)相似。在需要GnRHa試驗(yàn)時(shí)，完全可以使用目前第三代測定方法一次測定刺激后30分鐘LH水平。在CPP女孩的評(píng)價(jià)中，明顯不低于青春期前的或不高于FSH的基礎(chǔ)LH水平的青春期證據(jù)即無幫助也不必要。
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中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）的診斷需要青春期身體表現(xiàn)的證明和青春期激素分泌的確證，特別是促性腺激素。評(píng)價(jià)包括是否存在下述原因引起的青春期變化：1）下丘腦-垂體-性腺（hypothalamic-pituitary-gonadal, HPG）軸過早激活，2）非促性腺激素調(diào)節(jié)的性類固醇刺激，或3）緩慢進(jìn)展的正常變異體。
對(duì)促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）刺激試驗(yàn)的促性腺激素反應(yīng)，主要是黃體生成素（luteinizing hormone, LH）是已經(jīng)確認(rèn)的證實(shí)CPP診斷的最好試驗(yàn)。最初，刺激試驗(yàn)包括GnRH處理后2小時(shí)的促性腺激素?cái)?shù)值。后來證明在20和40分鐘后一次LH測定可用于診斷和監(jiān)測GnRH類似物（GnRHa）的抑制。因?yàn)槿狈τ行У腉nRH，所以以GnRHa替代。GnRH和GnRHa的促性腺激素反應(yīng)不同，使用GnRHa所出現(xiàn)的反應(yīng)較晚。即使GnRHa的反應(yīng)較晚，但刺激后2小時(shí)的LH足以評(píng)價(jià)GnRHa治療的抑制作用。通過測定對(duì)皮下注射水制醋酸亮丙瑞林，或儲(chǔ)庫型曲普瑞林或亮丙瑞林的促性腺激素反應(yīng)可以監(jiān)測GnRHa治療的抑制是否適當(dāng)。
本研究驗(yàn)證刺激后30分鐘一次測定促性腺激素診斷CPP的GnRHa刺激實(shí)驗(yàn)。
兒童和方法
參加研究者為轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌中心，評(píng)價(jià)青春期早熟的女孩。評(píng)價(jià)青春期變化開始和進(jìn)展史的證據(jù)，乳房和陰毛發(fā)育分期、身高和體重、身高生長速度、骨齡、基線激素水平和腦磁共振圖像。該研究得到Milton S. Hershey醫(yī)學(xué)中心人類研究委員會(huì)的批準(zhǔn)，由兒童父母和監(jiān)護(hù)人以及7歲以上未成年人簽署同意書。
根據(jù)刺激的促性腺激素反應(yīng)進(jìn)入青春期范圍診斷CPP（8歲以前出現(xiàn)青春期身體變化），同時(shí)青春期進(jìn)展、至少6個(gè)月線性生長加速和骨成熟度提前。本研究的女孩均無緩慢進(jìn)展的或外周性性早熟。
研究組由57名GnRHa刺激試驗(yàn)的女孩組成，以驗(yàn)證其有效性：36名促性腺激素樣本以Architect方法測定，21名使用Delfia方法測定，其中的13名女孩樣本使用上述兩種方法測定。以20ug/kg劑量的醋酸亮丙瑞林給以GnRH刺激。
Architect是一種化學(xué)發(fā)光微粒兩步免疫測定法，LH側(cè)定的靈敏性0.07ng/dl，F(xiàn)SH為0.05ng/dl；批內(nèi)和批間精確性為2-3%和3-4%。
Delfia化學(xué)發(fā)光測定是一種固相雙位熒光免疫測定方法，批內(nèi)和批間精確性分別為2-3%和3-4%，靈敏度為0.5u/L。
統(tǒng)計(jì)分析檢驗(yàn)用于CPP診斷的GnRHa刺激后30分鐘促性腺激素反應(yīng)。使用SAS統(tǒng)計(jì)學(xué)9.1版軟件或S-Plus軟件完成所有分析。
結(jié)果
表1為促性腺激素?cái)?shù)據(jù)。在Architect測定時(shí)，非CCP組最大30分鐘LH反應(yīng)（4.96U/L）與CPP組的最小反應(yīng)（9.11）之間不存在重疊，但30分鐘FSH值在非-CPP和CPP組間存在重疊。30分鐘時(shí)的LH:FSH比值也出現(xiàn)重疊。以Delfia方法測定的21名女孩表明，非-CPP女孩的30分LH反應(yīng)（青春期前最大反應(yīng)4.77）和CPP組最小反應(yīng)（9.19）無重疊。30分鐘FSH和LH:FSH比值重疊。
圖1和圖2分別為使用Architect和Delfia方法測定的35名女孩基線以及GnRHa后30分鐘促性腺激素反應(yīng)。兩圖說明非CPP和CPP組間LH水平無重疊，而組間FSH有相當(dāng)大的重疊。
對(duì)同一名受試者Delfia和Architect方法測定的LH反應(yīng)進(jìn)行了重復(fù)性測量分析（表2）。使用兩種方法，非-CPP和CPP女孩之間30分鐘時(shí)的LH差異非常顯著（p<0.001）；而非-CPP和CPP女孩之間30分鐘FSH差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。兩種測定方法的30分鐘時(shí)LH:FSH比值存在顯著性差異。
由于數(shù)據(jù)分布偏斜，在分析前取數(shù)據(jù)的自然對(duì)數(shù)。一致性相關(guān)系數(shù)證實(shí)了兩種測定方法之間的一致性。對(duì)13名30分鐘樣本，相關(guān)系數(shù)、95%置信區(qū)間下限和P值為：log（LH）0.950，0.862，0.02；log(FSH)0.950，0.865，0.01。
在本研究中，未出現(xiàn)不利事件。
討論
使用刺激后30分鐘一次LH測定，可有效使用GnRHa替代GnRH，用于CPP的診斷試驗(yàn)。與應(yīng)用亮丙瑞林后2小時(shí)LH測定一樣，是檢測抑制治療的有效方法。兩種測定方法結(jié)果相似，支持了使用第三代促性腺激素測定方法評(píng)價(jià)CPP女孩；當(dāng)使用這兩種測定方法時(shí)，30分鐘刺激LH水平能夠充分有效地鑒別診斷非-CPP和CPP女孩。我們證明了在GnRHa刺激后30分鐘一次LH測定提供出確定女孩青春期狀態(tài)的適當(dāng)信息。但非-CPP和CPP女孩之間30分鐘刺激的FSH水平顯著重疊，30分鐘時(shí)LH:FSH比值存在顯著差異（表2）。這主要是由于LH測定的診斷效力（表1）。因此，LH:FSH比值對(duì)于個(gè)體來說不總是有效的，因?yàn)檫@個(gè)指標(biāo)并未比僅使用LH增加額外的診斷效果。
本研究也支持使用第三代促性腺激素測定方法測定基礎(chǔ)LH，來評(píng)價(jià)女孩的青春期過早的變化。但是，必須了解這些測定方法的靈敏度，確定青春期和青春期的數(shù)值范圍。在本研究所使用的測定方法，非-CPP女孩（青春期前）的LH低于可檢測的限度，而CPP（青春期）女孩有可檢測到的基線LH水平。GnRH刺激試驗(yàn)也顯示了女孩的自然青春期范圍。
本研究表明，使用刺激后一次取樣測定LH的GnRHa刺激試驗(yàn)完全能夠鑒別非-CPP和CPP女孩。我們的數(shù)據(jù)提示，使用第三代促性腺激素測定方法GnRHa刺激后30分鐘LH數(shù)值>9.2U/L支持CPP的診斷，而數(shù)值<4.9U/L與青春期前HPG軸相一致（表1），如果測定值在4.9和9.2U/L之間，可能是下丘腦-垂體系統(tǒng)較早很小激活的證據(jù)。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步監(jiān)測和臨床隨訪。
總之，對(duì)于評(píng)價(jià)女孩青春期狀態(tài)，短時(shí)GnRHa刺激試驗(yàn)與GnRH試驗(yàn)相似。在需要GnRHa試驗(yàn)時(shí)，完全可以使用目前第三代測定方法一次測定刺激后30分鐘LH水平。在CPP女孩的評(píng)價(jià)中，明顯不低于青春期前的或不高于FSH的基礎(chǔ)LH水平的青春期證據(jù)即無幫助也不必要。
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