特發(fā)性矮小癥兒童診斷與治療共識(shí)聲明
矮小是兒科內(nèi)分泌學(xué)家及其它醫(yī)生接診兒童中最普遍關(guān)心的問(wèn)題之一。對(duì)于嚴(yán)重矮小兒童必須要考慮多種疾病狀況，并予以排除。然而，大量這樣的兒童無(wú)法有明確的診斷，而分類為特發(fā)性矮小癥癥（idiopathic short stature, ISS)。2006年，生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)（Hormone Research Society）和勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society）、歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（European Society for Pediatric Endocrinology）一致同意組織國(guó)際研討會(huì)。該研討會(huì)于2007年10月17-20日在加拿大的桑塔-莫尼卡召開(kāi)，回顧與評(píng)論關(guān)于特發(fā)性矮小癥癥(ISS)兒童評(píng)價(jià)與處理的現(xiàn)有證據(jù)。研討會(huì)邀請(qǐng)了該領(lǐng)域的權(quán)威專家，包括所有國(guó)際兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的代表參加會(huì)議，以提出共識(shí)文件。會(huì)議也邀請(qǐng)了生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)工業(yè)支持者派代表參加會(huì)議。這些代表參加了所有提出共識(shí)文件的討論，參加了介紹共識(shí)聲明的會(huì)議，但是不參加聲明的寫(xiě)作和表決。應(yīng)用以前關(guān)于成年和兒童生長(zhǎng)激素缺乏診斷與處理共識(shí)聲明所采用的工作模式，研討會(huì)參加者確定了關(guān)鍵性問(wèn)題，整合了處理特發(fā)性矮小癥癥(ISS)兒童臨床實(shí)踐建議，得出了該綜合性的共識(shí)聲明。在研討會(huì)前組織委員會(huì)準(zhǔn)備了兩篇討論文件，一篇關(guān)于特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童的評(píng)價(jià)，另一篇關(guān)于特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童的處理，這兩篇文獻(xiàn)已經(jīng)分別發(fā)表，請(qǐng)讀者閱讀以詳細(xì)了解。研討會(huì)執(zhí)行嚴(yán)格的分組討論和關(guān)鍵問(wèn)題評(píng)審的體系，寫(xiě)作組將小組報(bào)告和討論總結(jié)寫(xiě)入共識(shí)草案，在最后一天全體與會(huì)人員出席的討論會(huì)上進(jìn)行仔細(xì)和評(píng)論性的討論，對(duì)文件的每一段，請(qǐng)與會(huì)者（工業(yè)界代表除外）投票，根據(jù)大多數(shù)代表的意見(jiàn)決定。經(jīng)過(guò)潤(rùn)飾的草案發(fā)放給與會(huì)者以補(bǔ)充注釋，簽名同意最后版本。
定義與流行病學(xué)
特發(fā)性矮小癥(ISS)定義為個(gè)體身高低于相應(yīng)人群、性別、年齡平均身高以下2 SD分值（SDS）以上，并無(wú)全身性的、內(nèi)分泌的、營(yíng)養(yǎng)的、或染色體異常證據(jù)的疾病。特別要說(shuō)明的是，特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童有正常的出生體重，生長(zhǎng)激素分泌充足。特發(fā)性矮小癥(ISS)描述的是異類人群，由許多目前尚不能確定矮小病因的兒童所組成。估計(jì)約60-80%身高≤-2 SDS的矮小兒童符合特發(fā)性矮小癥(ISS)的定義。特發(fā)性矮小癥(ISS)定義包括了體質(zhì)性生長(zhǎng)、青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty, CDGP)和家族性矮小兒童。這類兒童的發(fā)生率取決于社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境，而且不管社會(huì)階層如何，男孩矮小的失能感覺(jué)都大于女孩。和有明確矮小病因的兒童（例如，乳糜瀉疾病、炎性腸道疾病、幼年慢性關(guān)節(jié)炎、生長(zhǎng)激素D或生長(zhǎng)激素抵抗、甲狀腺機(jī)能減退、庫(kù)欣氏綜合癥，等等）一樣，形態(tài)異常表型的兒童，例如骨發(fā)育異?；蛱丶{綜合癥，以及出生體重和身長(zhǎng)為小于孕齡兒的兒童應(yīng)當(dāng)由特發(fā)性矮小癥(ISS)診斷類別中除外。
次范疇化
應(yīng)當(dāng)主要根據(jù)生長(zhǎng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，次范疇化特發(fā)性矮小癥(ISS)。主要是區(qū)別有矮小家族史而身高在父母靶身高預(yù)期范圍之內(nèi)的兒童和矮于父母身高的兒童。雖然父母身高中值普遍應(yīng)用Tanner的方法（父母身高平均數(shù)±6.5cm）計(jì)算，但使用修正的靶身高SDS估價(jià)更為準(zhǔn)確，其計(jì)算方法為0.72×父母身高中值SDS平均數(shù)，靶身高的下限為修正的靶身高減1.6 SDS。人們通常認(rèn)為特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童達(dá)到的成年身高低于父母的靶身高。
特發(fā)性矮小癥(ISS)也應(yīng)以有無(wú)骨齡延遲分類，以說(shuō)明生長(zhǎng)和青春期延遲的概率。次范疇化可能有助于預(yù)測(cè)成年身高，成熟延遲的兒童預(yù)測(cè)成年身高更高，無(wú)矮小家族史的矮兒童的成年身高一般矮于靶身高。
矮兒童的評(píng)價(jià)
矮兒童的評(píng)價(jià)總是首先仔細(xì)查看病史，包括家庭的和過(guò)去的病史，并進(jìn)行全面的身體檢查，包括表型特征、身體比例和青春期發(fā)育等級(jí)。要特別注意近親的可能性、父母青春期出現(xiàn)時(shí)間以及第一和第二級(jí)親屬的身高。應(yīng)當(dāng)回顧出生史，檢查是否有胎兒期生長(zhǎng)異常、圍產(chǎn)期并發(fā)癥，搜集有關(guān)過(guò)去疾病或慢性疾病的癥狀、使用的治療藥物、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、社會(huì)心理和認(rèn)知發(fā)育的資料信息。應(yīng)當(dāng)估價(jià)兒童及其父母對(duì)問(wèn)題的領(lǐng)悟能力以及擔(dān)憂程度。要盡一切努力獲得所有以前生長(zhǎng)測(cè)量數(shù)據(jù)，并繪畫(huà)在生長(zhǎng)圖表上。對(duì)于不足5歲的兒童，世界衛(wèi)生組織推薦使用最近發(fā)表的生長(zhǎng)曲線；對(duì)于較大年齡的兒童最好使用特定種族的生長(zhǎng)圖表。對(duì)于收養(yǎng)的發(fā)展中國(guó)家的兒童，對(duì)第一代應(yīng)使用原國(guó)家的生長(zhǎng)圖表，其后代則使用收養(yǎng)國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)似乎更為合適。身體檢查應(yīng)當(dāng)首先定量生長(zhǎng)不足的程度以及使用指距、坐高或上下肢節(jié)比例、體重指數(shù)（BMI）評(píng)價(jià)生長(zhǎng)的均衡性，對(duì)4歲以下兒童應(yīng)測(cè)量頭圍。就像應(yīng)尋找慢性疾病或內(nèi)分泌疾病癥狀一樣，要查找是否存在預(yù)示綜合癥診斷的形態(tài)異常特征。
篩選試驗(yàn)和初步診斷試驗(yàn)
對(duì)病史和身體檢查未提示特定診斷的病人，需要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室篩選試驗(yàn)，包括全血球計(jì)數(shù)、紅血球沉降率、肌酐、電解質(zhì)、碳酸氫鹽、鈣、磷酸鹽、堿性磷酸酶、白蛋白、TSH、以及自由T4和IGF-I水平。也建議篩查乳糜瀉。對(duì)于所有矮小病因不清的女孩，以及生殖器異常的矮小男孩都要檢查核型。應(yīng)當(dāng)拍攝骨齡X線片并由專家閱讀，這樣做能夠說(shuō)明兒童所剩余的生長(zhǎng)潛力，縮小鑒別診斷的范圍。對(duì)于懷疑骨發(fā)育異常的病人，例如身體比例異?；蛏砀逽DS低于父母身高中值SDS很多的兒童，應(yīng)當(dāng)做骨骼檢查，并由骨紊亂專家讀片。
生長(zhǎng)激素-IGF軸的調(diào)查分析
在做出特發(fā)性矮小癥(ISS)診斷前必須排除生長(zhǎng)激素D。排除生長(zhǎng)激素D需要臨床和生物化學(xué)評(píng)定，因?yàn)橐淮卧囼?yàn)或一組試驗(yàn)不可能確定生長(zhǎng)激素D。對(duì)病史和身體檢查符合的、或有低生長(zhǎng)速度的、或有低IGF-I水平的病人要進(jìn)行生長(zhǎng)激素試驗(yàn)。大部分專家一致認(rèn)為身高矮、生長(zhǎng)速度正常、無(wú)骨齡延遲、以及血漿IGF-I水平在年齡平均數(shù)之上的病人無(wú)需做生長(zhǎng)激素實(shí)驗(yàn)。少數(shù)專家建議不管IGF-I濃度如何都要繼續(xù)做生長(zhǎng)激素實(shí)驗(yàn)。所使用的生長(zhǎng)激素刺激物的選擇依不同國(guó)家而定，類似于性類固醇的選擇決定。對(duì)符合臨床生長(zhǎng)激素D標(biāo)準(zhǔn)的兒童，傳統(tǒng)上使用生長(zhǎng)激素峰濃度<10mg/ml來(lái)支持診斷。目前，正在推行新的生長(zhǎng)激素參考標(biāo)準(zhǔn)，可能需要下調(diào)正常值的下限。另外，測(cè)定方法的變化也影響生長(zhǎng)激素D診斷界值點(diǎn)的選擇。生長(zhǎng)激素自發(fā)分泌（夜間或24小時(shí)譜）的測(cè)量不適合作為生長(zhǎng)激素狀態(tài)的常規(guī)評(píng)價(jià)，相反，強(qiáng)烈建議應(yīng)用IGF-I水平作部分估價(jià)。IGFBP-3對(duì)于評(píng)價(jià)矮小的幫助很小，除非是3歲以下的兒童，因在3歲以下低水平的IGFBP-3有助于生長(zhǎng)激素D的診斷。在臨床中，可靠的測(cè)量性能和適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)是成功應(yīng)用生長(zhǎng)激素和IGF-I的關(guān)鍵。在目前商業(yè)性和內(nèi)部測(cè)定方法所測(cè)量的生長(zhǎng)激素和IGF-I值及其解釋有寬大的可變性，反應(yīng)了不同測(cè)定的方法學(xué)以及正常數(shù)據(jù)的適用性問(wèn)題。在矮小兒童的評(píng)價(jià)中，對(duì)于已經(jīng)證實(shí)生長(zhǎng)激素D的兒童，或是懷疑顱內(nèi)損傷的兒童要做下丘腦-垂體磁共振成像。如果診斷為特發(fā)性矮小癥(ISS)，則不需要做磁共振成像。雖然已清楚地了解矮小兒童存在生長(zhǎng)激素敏感性的可變性，但是，即使IGF-I生成試驗(yàn)?zāi)軌蜃C明嚴(yán)重的生長(zhǎng)激素不敏感性，而對(duì)于較輕程度的不敏感性尚不能檢測(cè)。應(yīng)當(dāng)努力通過(guò)制訂更好的正常標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)來(lái)改善診斷功效，并鼓勵(lì)研究可供選擇的生長(zhǎng)激素敏感性指標(biāo)。
遺傳學(xué)檢驗(yàn)
在需要特定遺傳學(xué)鑒別診斷矮小的情況下（例如Noonan綜合癥或生長(zhǎng)激素不敏感綜合癥），應(yīng)該檢測(cè)相應(yīng)的基因?，F(xiàn)有在線的資源，例如Genetest(www.genetests.org)，等同于完成這些檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室。雖然不必對(duì)所有特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童都進(jìn)行SHOX常規(guī)分析，但對(duì)具有類似SHOX單倍體不足臨床表現(xiàn)的兒童都要考慮SHOX基因分析。
特發(fā)性矮小癥(ISS)的社會(huì)心理學(xué)后果
根據(jù)目前現(xiàn)有資料，難以概括矮小對(duì)社會(huì)心理適應(yīng)性的影響。矮小可能是社會(huì)心理學(xué)問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)因素，例如社交的不成熟、幼兒化、自尊心低，和被欺凌，特別是在那些被歸類于要進(jìn)行評(píng)價(jià)的兒童。對(duì)矮小的適應(yīng)性個(gè)體間差異很大，對(duì)矮小兒童的影響可能隨幾種風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)性因素而不同，包括父母的態(tài)度和主流文化的看法，矮小兒童可能頻繁經(jīng)受應(yīng)激，但真正的心理病理疾病非常少見(jiàn)?？傊R床和人群研究表明，大部分矮小兒童的機(jī)能在寬大的正常范圍之內(nèi)。但是，應(yīng)當(dāng)注意到，極端矮?。?lt; -2.5 SDS）兒童的研究尚不充分。
特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童處理的道德原則
特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童的診斷和治療應(yīng)當(dāng)在兒科內(nèi)分泌學(xué)家的主導(dǎo)下進(jìn)行，處理決定應(yīng)當(dāng)有證據(jù)基礎(chǔ)。兒童的利益是應(yīng)關(guān)注的最重要問(wèn)題。我們必須勸阻那些認(rèn)為較高的身高必然使生活質(zhì)量正向變化的期待。促進(jìn)生長(zhǎng)的的措施應(yīng)當(dāng)是有效的，并應(yīng)考慮到風(fēng)險(xiǎn)、益處和可供選擇的治療方案，包括咨詢服務(wù)。治療必須包括連續(xù)的有效性和安全性評(píng)價(jià)、改變治療的選擇、劑量策略、以及在生長(zhǎng)反應(yīng)差時(shí)、或達(dá)到合意的身高、或青少年不同意再治療時(shí)終止治療。治療的主要目的是達(dá)到正常的成年身高，所要求的第二個(gè)目標(biāo)是在兒童期達(dá)到正常身高。醫(yī)生有責(zé)任與兒童家庭討論，這些討論必須包括誠(chéng)實(shí)和現(xiàn)實(shí)地估價(jià)身高增長(zhǎng)的治療期望和治療結(jié)果的可變性。
特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童處理的標(biāo)準(zhǔn)
生長(zhǎng)學(xué)的
考慮治療的身高標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)地理區(qū)域和臨床參數(shù)而不同。在美國(guó)和7個(gè)其他國(guó)家，管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)低于-2.25 SD(1.2th百分位數(shù))的兒童以生長(zhǎng)激素治療。本共識(shí)討論組的觀點(diǎn)認(rèn)為，身高低于-2至-3 SDS范圍內(nèi)的兒童應(yīng)當(dāng)考慮生長(zhǎng)激素治療，在決定開(kāi)始治療時(shí)要考慮兒童的年齡，5歲到青春期初期是開(kāi)始治療的最佳年齡，在大部分關(guān)于特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童生長(zhǎng)激素治療的研究中所調(diào)查的兒童年齡在3-4歲以上。
生物化學(xué)的
尚無(wú)公認(rèn)的特發(fā)性矮小癥(ISS)開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療的生物化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
心理學(xué)的
臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估兒童矮小的程度和應(yīng)對(duì)能力。一般情況下，對(duì)自己身高無(wú)憂慮的矮小兒童，建議不予治療。換句話說(shuō)，對(duì)于因矮小而蒙受損害的兒童，臨床醫(yī)生才可能考慮醫(yī)學(xué)的和心理學(xué)的干涉。對(duì)這樣的兒童進(jìn)行生長(zhǎng)激素治療的心理學(xué)益處尚未得到證實(shí)。但是在這類兒童以robust measures 證實(shí)生長(zhǎng)激素治療的心理學(xué)價(jià)值仍然難以理解，至少部分是由于定量后果的缺陷。
生長(zhǎng)激素治療供選方案的作用
合成類固醇
幾項(xiàng)對(duì)照研究曾經(jīng)證明氧雄龍?jiān)诙唐趦?nèi)增加身高速度，但未顯著增加預(yù)測(cè)的或測(cè)量的成年身高。低劑量的睪酮治療引起短期線性生長(zhǎng)加速，而骨齡的增長(zhǎng)很小或未增加，成年身高潛力下降很小。雖然這兩種藥物在輕度至中度矮小(>-2.5 SDS)的CDGP有作用，但睪酮最適合于成年身高預(yù)測(cè)在正常范圍內(nèi)的CDGP男孩的治療。氧雄龍具有口服的優(yōu)點(diǎn)，但具有弱雄性和帶來(lái)肝中毒遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)的缺點(diǎn)。
IGF-I
在美國(guó)、日本和歐洲，批準(zhǔn)IGF-I用于生長(zhǎng)激素分泌正常而嚴(yán)重IGF缺乏（或生長(zhǎng)激素不敏感性）矮小的治療。在對(duì)生長(zhǎng)激素治療無(wú)反應(yīng)的特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童，IGF-I治療是理論上的選擇；然而在這一人群的有效性和安全性尚缺乏資料。
GnRH類似物(GnRHa)
已經(jīng)證明，在兩性別僅以GnRHa治療對(duì)成年身高增高的影響小而可變，一般不予推薦。GnRHa潛在副作用的問(wèn)題已經(jīng)引起關(guān)注，包括對(duì)短期骨礦物質(zhì)密度和對(duì)延遲青春期的心理學(xué)后果的影響。但是，如果應(yīng)用GnRHa至少3年，GnRHa與生長(zhǎng)激素結(jié)合有潛在的治療價(jià)值。
芳香化酶抑制劑
在雄性激素存在情況下，芳香化酶抑制劑可能促進(jìn)生長(zhǎng)，然而由于雌性激素生成受到抑制而減慢骨齡增長(zhǎng)。在男性特發(fā)性矮小癥(ISS)，已經(jīng)證明增高預(yù)測(cè)的成年身高，但尚無(wú)成年身高的數(shù)據(jù)。在女性特發(fā)性矮小癥(ISS)，應(yīng)用芳香化酶抑制劑的證據(jù)還不充分。芳香化酶抑制劑在特發(fā)性矮小癥(ISS)男性的長(zhǎng)期有效性和安全性也尚未得到證明。目前正在進(jìn)行的生長(zhǎng)激素與芳香化酶抑制劑結(jié)合治療的研究證明，至少2年的結(jié)合治療減慢了骨齡的加速，增高了預(yù)測(cè)的成年身高。但仍然需要對(duì)這些病人的長(zhǎng)期跟蹤。
心理學(xué)咨詢
應(yīng)當(dāng)進(jìn)行支持對(duì)矮小的適應(yīng)過(guò)程、增強(qiáng)應(yīng)對(duì)應(yīng)激經(jīng)歷的方法和減少侵害的社交行為的心理干涉，并考慮以心理干涉代替激素治療或作為激素治療的輔助手段。但關(guān)于這樣的干涉作用尚無(wú)報(bào)告。
對(duì)不同亞型病人有特異治療方法嗎？
在骨齡和青春期顯著延遲、身高大于-2.5 SDS的CDGP兒童中，男孩適合以睪酮治療，這種臨床現(xiàn)象遠(yuǎn)比女孩更普遍。在晚熟的女孩，低劑量的雌二醇說(shuō)的是理論上的選擇；但是無(wú)發(fā)表的資料支持這種應(yīng)用。在非CDGP的特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童，可考慮以生長(zhǎng)激素治療。
預(yù)測(cè)的成年身高在決定生長(zhǎng)激素治療中的作用
對(duì)于個(gè)體來(lái)說(shuō)，預(yù)測(cè)的成年身高可能是不準(zhǔn)確的，但和其他標(biāo)準(zhǔn)（家族青春期史和父母身高中值靶身高）一起有助于決定生長(zhǎng)激素的治療。在一項(xiàng)特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童的縱斷研究中，骨齡延遲對(duì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性產(chǎn)生了影響，骨齡延遲2歲左右的兒童平均身高接近預(yù)測(cè)的身高，而骨齡未延遲兒童的成年身高明顯超過(guò)最初預(yù)測(cè)的成年身高，如果骨齡延遲在2歲以上，成年身高顯著地低于預(yù)測(cè)身高。
目前身高在決定生長(zhǎng)激素治療中的作用
兒童身高越矮，越要考慮生長(zhǎng)激素治療。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的美國(guó)（和7個(gè)其他國(guó)家）界值點(diǎn)為-2.25 SDS，而其他國(guó)家提出了較低的界值點(diǎn)。某些專家認(rèn)為，身高低于-2 SDS，并低于父母身高中值靶身高2.0 SDS的兒童、和/或預(yù)測(cè)身高低于-2.0 SDS的兒童應(yīng)批準(zhǔn)考慮治療。
對(duì)生長(zhǎng)激素治療生長(zhǎng)反應(yīng)的確定
在個(gè)體病人，提示生長(zhǎng)激素治療第一年生長(zhǎng)反應(yīng)良好的短期生長(zhǎng)學(xué)特征包括身高SDS變化在0.3-0.5以上、第一年身高速度的增加在3cm/yr以上、或身高速度SDS大于+1。一項(xiàng)重要的考慮是在兒童期中恢復(fù)到更加正常的身高。使用數(shù)學(xué)模型可估價(jià)以所選擇的劑量進(jìn)行治療后的生長(zhǎng)反應(yīng)。
生物化學(xué)特征
在生長(zhǎng)激素治療期間連續(xù)IGF-I測(cè)定可用于評(píng)價(jià)有效性、安全性和順應(yīng)性，并已被推薦為調(diào)整生長(zhǎng)激素劑量的手段。其他生物化學(xué)測(cè)試尚不能推薦為生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥(ISS)病人的常規(guī)檢驗(yàn)方法。
心理特征
生長(zhǎng)激素治療的一個(gè)重要基礎(chǔ)是能夠改善生活質(zhì)量。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的、對(duì)矮小兒童受到影響的特定領(lǐng)域敏感的、并易于在臨床上應(yīng)用的測(cè)量手段和設(shè)備是必要的，但目前尚不建議作為常規(guī)護(hù)理的一部分。
評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素治療良好的后果測(cè)量的解釋
短期后果（例如2年）測(cè)量必須要考慮個(gè)體病人的年齡、青春期狀態(tài)和生長(zhǎng)延遲的程度。在大部分特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童，身高SDS的變化是最好的生長(zhǎng)反應(yīng)指標(biāo)，但是，在評(píng)價(jià)生長(zhǎng)反應(yīng)中以病人臨床狀況來(lái)解釋時(shí)，身高速度、身高速度SDS以及身高速度的變化（cm/yr或SDS）都有效用，有時(shí)還更好。確定治療效果良好的長(zhǎng)期生長(zhǎng)學(xué)參數(shù)包括成年身高SDS、成年身高SDS減去開(kāi)始治療時(shí)的身高SDS、成年身高減去預(yù)測(cè)成年身高、成年身高減去靶身高。在這些病人的注冊(cè)登記中，應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期的社會(huì)心理和代謝后果。
特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童生長(zhǎng)激素治療的后果
與歷史對(duì)照組、病人自己治療前的預(yù)測(cè)成年身高、非治療的對(duì)照組或安慰劑對(duì)照組比較，因生長(zhǎng)激素治療（平均持續(xù)時(shí)間4-7年）特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童成年身高平均增高在3.5-7.5cm。
生長(zhǎng)反應(yīng)高度可變，并具劑量依賴性。已經(jīng)出現(xiàn)的問(wèn)題是,更高的生長(zhǎng)激素劑量(>53ug/kg·d)可能加速骨齡和青春期的開(kāi)始，但在其他研究中還未發(fā)現(xiàn)這樣的結(jié)果。多種因素影響對(duì)生長(zhǎng)激素的生長(zhǎng)反應(yīng)，其中許多尚未了解。年齡較小或體重較大的兒童、接受較高生長(zhǎng)激素劑量的兒童、以及相對(duì)于靶身高最矮的兒童有最好的生長(zhǎng)反應(yīng)，這些因素解釋了生長(zhǎng)反應(yīng)方差的40%左右。成年身高的后果受到開(kāi)始治療年齡的負(fù)影響，受到父母身高中值靶身高、開(kāi)始治療時(shí)身高、骨齡延遲、對(duì)生長(zhǎng)激素第一年反應(yīng)的正影響?；€數(shù)據(jù)和與治療相關(guān)的生物化學(xué)數(shù)據(jù)（包括IGF-I）的應(yīng)用尚未在長(zhǎng)期研究中得到確認(rèn)，但是持續(xù)2年的研究提示，IGF-I的升高與短期身高增加有關(guān)。
特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童生長(zhǎng)激素治療的有效性和安全性的監(jiān)測(cè)
對(duì)生長(zhǎng)激素治療的兒童，應(yīng)當(dāng)以3-6個(gè)月的間隔監(jiān)測(cè)身高、體重、青春期發(fā)育以及副作用。在隨訪期間，規(guī)律地監(jiān)測(cè)脊柱側(cè)凸、扁桃體肥大、視神經(jīng)乳頭水腫、股骨頭骨骺滑脫，并應(yīng)作為常規(guī)身體檢查的一部分。我們建議在1年后，計(jì)算身高速度SDS以及身高SDS變化評(píng)價(jià)對(duì)治療的生長(zhǎng)反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)規(guī)律地評(píng)價(jià)青春期發(fā)育等級(jí)，定期獲得骨齡以評(píng)價(jià)身高預(yù)測(cè)、考慮是否需要修改青春期速度的干涉。IGF-I水平可能有助于指導(dǎo)生長(zhǎng)激素劑量的調(diào)整，但異常升高的IGF-I水平的意義仍然不了解。迄今，還沒(méi)有報(bào)告以生長(zhǎng)激素治療的特發(fā)性矮小癥(ISS)病人血糖升高的案例，可是關(guān)于是否需要常規(guī)監(jiān)測(cè)糖代謝的問(wèn)題存在有爭(zhēng)論。
生長(zhǎng)激素治療調(diào)整策略
生長(zhǎng)激素治療劑量通常按體重來(lái)選擇和調(diào)整。如果認(rèn)為生長(zhǎng)反應(yīng)不合適，可以增加生長(zhǎng)激素劑量。在特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童，50ug/kg·d以上生長(zhǎng)激素劑量的長(zhǎng)期安全性尚無(wú)確定性數(shù)據(jù)，其它兒科疾病使用的生長(zhǎng)激素劑量上限約為70ug/kg·d，但使用這樣劑量的可能性依國(guó)家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)狀況而不同。在美國(guó)，目前FDA批準(zhǔn)的特發(fā)性矮小癥(ISS)使用的生長(zhǎng)激素劑量為0.3–0.37 mg/kg· wk。在將來(lái)，生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型可能改善生長(zhǎng)激素劑量策略。IGF-I水平可能有助于估價(jià)順應(yīng)性和生長(zhǎng)激素敏感性，持續(xù)升高的IGF-I水平(>2.5 SDS)可能提示應(yīng)減小生長(zhǎng)激素劑量。最近，關(guān)于根據(jù)IGF調(diào)整特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童治療劑量的研究證實(shí)，選擇較高的IGF-I目標(biāo)，增加了病人的短期生長(zhǎng)，但是這個(gè)策略的安全性、成本效率、或成年身高尚未在長(zhǎng)期研究中所驗(yàn)證。
增加青春期調(diào)節(jié)劑的考慮
如上所述，如果青春期開(kāi)始時(shí)身高預(yù)測(cè)在-2.0 SDS,可考慮增加GnRHa。在男性，可選擇芳香化酶抑制劑。但是，現(xiàn)在尚無(wú)這些干涉的長(zhǎng)期有效性和安全性的資料。延遲青春期對(duì)身體和心理發(fā)育的影響也尚不清楚。對(duì)于女孩，建議不使用芳香化酶抑制劑。
生長(zhǎng)激素治療的持續(xù)時(shí)間
關(guān)于生長(zhǎng)激素治療持續(xù)時(shí)間的觀點(diǎn)有兩種。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，在達(dá)到接近成年身高時(shí)停止治療（身高速度<2 cm/yr或骨齡男>16歲、女>14歲）；另外一種觀點(diǎn)認(rèn)為，在身高達(dá)到正常成年身高范圍內(nèi)（在-2 SDS以上）或達(dá)到參考成年人群的其它界值點(diǎn)（例如，澳大利亞，10th百分位數(shù)；其它，50th百分位數(shù)）時(shí)停止治療。停止治療受到病人/家庭對(duì)治療結(jié)果的滿意程度、或當(dāng)前的成本效益分析、或其它原因兒童要求停止的影響。
生長(zhǎng)激素的可能副作用
以生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童的可能副作用與以前所報(bào)告的其它適應(yīng)癥兒童相似。但是，不利事件的發(fā)生率普遍較少，尚無(wú)關(guān)于長(zhǎng)期副作用的報(bào)告。建議治療后的監(jiān)視重點(diǎn)在癌癥的發(fā)生和代謝副作用，但是這種研究的可行性不清楚。
成本/效益分析
已知生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童最終身高增高的平均值和成本（1萬(wàn)-2萬(wàn)美元/cm），但是，對(duì)于個(gè)體和社會(huì)的短期與長(zhǎng)期利益尚不清楚。目前還不了解身高的增高是否與生活質(zhì)量的改變有關(guān)。因此，應(yīng)將特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童生長(zhǎng)激素治療列入特定國(guó)家的衛(wèi)生預(yù)算之中。本文尚未搜集完全對(duì)照研究中證實(shí)生活質(zhì)量改善、較好的心理健康等資料。所以，增高成年身高的建議應(yīng)與這種治療的高成本來(lái)衡量。
生長(zhǎng)激素?zé)o反應(yīng)性的確定
以生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥(ISS)所期待的結(jié)果是身高SDS和身高速度的增長(zhǎng)，以致成年身高的增高。因?yàn)樯L(zhǎng)激素反應(yīng)是連續(xù)譜，所以無(wú)反應(yīng)性的確定是武斷的。提示第一年生長(zhǎng)反應(yīng)差的標(biāo)準(zhǔn)包括有身高速度SDS小于+1，或身高SDS變化小于0.3-0.5 SDS（依年齡而不同）。確定生長(zhǎng)激素治療失敗的方法包括預(yù)測(cè)模型和特定年齡、性別的生長(zhǎng)反應(yīng)圖表。如果生長(zhǎng)反應(yīng)低并確證了順應(yīng)性后，在選項(xiàng)中可選擇增加生長(zhǎng)激素劑量?？墒褂肐GF-I值估價(jià)順應(yīng)性和對(duì)生長(zhǎng)激素的敏感性。如果在1-2年后并應(yīng)用了較高的生長(zhǎng)激素劑量，生長(zhǎng)速度仍然不適當(dāng)，那么應(yīng)當(dāng)停止生長(zhǎng)激素治療，可接受其它可供選擇的治療。
將來(lái)的研究
關(guān)于特發(fā)性矮小癥(ISS)兒童處理的將來(lái)研究應(yīng)當(dāng)包括三個(gè)主要方面。第一是改進(jìn)診斷手段，對(duì)同屬于特發(fā)性矮小癥(ISS)定義的不同亞群及其對(duì)治療的反應(yīng)分類。這將包括分子遺傳學(xué)、表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物遺傳學(xué)、更好的生長(zhǎng)激素和IGF-I敏感性測(cè)量方法，以及改善預(yù)測(cè)模型的研究。第二方面應(yīng)包括社會(huì)心理學(xué)手段、干涉與后果的研究。第三方面是進(jìn)行使用附加的藥理學(xué)干涉，例如生長(zhǎng)激素與GnRHa、芳香化酶抑制劑、或IGF-I結(jié)合治療的完全對(duì)照研究。
結(jié)論
特發(fā)性矮小癥(ISS)是兒科內(nèi)分泌學(xué)范疇內(nèi)重要的臨床實(shí)體，在適當(dāng)評(píng)價(jià)之后對(duì)這些病人可以考慮多種治療干涉。應(yīng)進(jìn)一步的研究與開(kāi)發(fā)，以最佳化這類兒童的處理，保證治療的安全性和受益。
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