外周性性早熟(PPP)：病因與處理
前言
外周性性早熟(Peripheral precocious puberty, 外周性性早熟(PPP))是泛指非下丘腦-垂體-性腺軸引起的各種性早熟疾病的術(shù)語。與根據(jù)可預(yù)測的生理和臨床次序而判定的中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP)不同，外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))的不同病因和發(fā)病機制和表型有多種多樣。依據(jù)病因?qū)W，外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))可分為獲得性的或先天性的，所引起的青春期發(fā)育進程可能是漸進的，也可能是相當迅速的。因此，應(yīng)當根據(jù)特征表現(xiàn)和最終診斷進行醫(yī)學(xué)評價和治療。
獲得性外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))
獲得性外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))由暴露于內(nèi)源性或外源性性類固醇所致。在性腺或腎上腺可能發(fā)生分泌性類固醇的腫瘤，包括有卵巢粒細胞瘤，睪丸間質(zhì)細胞瘤和腎上腺皮質(zhì)瘤。偶爾可見遺傳性綜合癥背景下發(fā)生的瘤而引起外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))，例如Li-Fraumeni綜合癥，這種綜合癥在p53腫瘤抑制基因中出現(xiàn)種系突變。生殖細胞瘤生成人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG)，hCG與黃體生成素受體結(jié)合刺激睪丸間質(zhì)細胞生成睪酮，可引起男孩的早熟。
外源性雌性激素或雄性激素暴露的來源有多種，包括意外攝入口服避孕藥或合成類固醇，以及無意間經(jīng)局部制劑的皮膚接觸傳遞，例如睪酮凝膠貼劑由父親傳遞給孩子。其它可能的來源為護發(fā)產(chǎn)品所含雌性激素或胎盤提取物的外源性激素的全身性吸收。有趣的是，局部過多使用薰衣草油或茶樹油也被確定為青春期前男子乳腺發(fā)育的原因。
盡管已了解了大部分外周性性早熟(外周性性早熟(PPP))的基礎(chǔ)內(nèi)分泌機制，但某些外周性性早熟(PPP)仍然難以捉摸，了解甚微。其中一個例子是“嬰兒陰毛發(fā)育”，這種現(xiàn)象以男女嬰兒出現(xiàn)單純陰毛發(fā)育為特征，出現(xiàn)的平均年齡范圍在4.5-8個月，盡管對所報告的案例進行了徹底的生物化學(xué)研究，但并未發(fā)現(xiàn)異常，在出現(xiàn)后的幾個月內(nèi)陰毛特征逐漸減弱。這種情況的奇怪之處為陰毛出現(xiàn)在非典型位置，男孩出現(xiàn)在陰囊，女孩出現(xiàn)在陰阜。曾有假設(shè)，陰毛出現(xiàn)與嬰兒小青春期期間尿中性類固醇濃度的增長有關(guān)。另外一種推測為早期短暫的陰毛發(fā)育是腎上腺功能早現(xiàn)（premature adrenarche）的征兆。這種推測依據(jù)于陰毛發(fā)育嬰兒具有以質(zhì)譜儀測定的脫氫表雄酮硫酸鹽濃度高于對照受試者的傾向。雖然這種情況似乎是良性的，但只有長期跟蹤才能確立這種不尋常的發(fā)育變異是否具有臨床意義。
先天性外周性性早熟(PPP)
最常見的先天性外周性性早熟(PPP)是先天性腎上腺增生。但本文綜述將主要討論少見的McCune- Albright綜合癥(MAS)和家族限男性性早熟（familial male-limited precocious puberty, FMPP)，重點在于受累兒童性早熟的治療。
MAS
MAS有三種典型的特征：性早熟、咖啡色皮膚色素和骨纖維結(jié)構(gòu)不良，由GNAS中軀體激活突變所引起。GNAS是編碼內(nèi)分泌細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的刺激性亞單位Gsα的基因。這種突變以鑲嵌型形式存在，綜合癥本身的嚴重性和特征呈現(xiàn)高度異類譜。雖然某些受累個體表現(xiàn)出典型的三類特征，但也有個體表現(xiàn)出非典型的形式，除了性早熟之外，僅有一種典型特征或其它內(nèi)分泌疾病。因此，MAS兒童可能因許多不同的原因，包括單獨的特征、庫欣氏綜合癥或亞臨床的甲狀腺機能亢進而來就醫(yī)。在2-6歲表現(xiàn)性早熟女孩中診斷為這種綜合癥的最為多見。
在MAS女孩，性早熟通常表現(xiàn)為突然地?zé)o痛陰道出血，伴隨以微小和急劇的乳房增大，因而常常未能覺察。這些癥狀是由于卵巢G-蛋白組成性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活，導(dǎo)致自主功能，出現(xiàn)單向生成雌性激素的卵巢囊腫。這些囊腫最后分解，雌性激素下降而出現(xiàn)雌性激素撤退性出血，因而來急診室和初級保健機構(gòu)就診。不幸的是，未能識別這種罕見紊亂疾病，可能因懷疑卵巢瘤而導(dǎo)致不必要的正常卵巢切除。因此，最為重要的是使兒科外科醫(yī)生和初級保健醫(yī)生充分了解MAS特征。
MAS的性早熟自然史相當可變。許多女孩有長期的靜止期，而有些女孩則頻繁出現(xiàn)陰道出血事件，某些MAS女孩母親也報告有波動的乳房發(fā)育而無明顯的出血。因臨床過程不可預(yù)測，所以建議在開始治療后總要有一個觀察期。
治療MAS PP的根本原因在于少女陰道出血的心理影響，以及由于重復(fù)性地雌性激素暴露，在理論上存在損害成年身高的可能性。因此，雖然在診斷時骨齡正常，但頻繁的卵巢囊腫可能導(dǎo)致骨成熟度提前，加速線性生長。
目前治療女孩MAS的策略為降低雌性激素濃度或阻斷雌性激素對靶器官的影響。芳香化酶抑制劑能夠阻礙雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換，因而在治療女孩MAS的性早熟有重要的作用。目前已經(jīng)研制出了第一代、第二代和第三代制劑，其中最有應(yīng)用前景的是強力第三代藥物來曲唑（letrozole），在9名MAS女孩的研究中，應(yīng)用12-36個月以后能夠顯著降低骨齡進展和生長速度。但1名病人出現(xiàn)巨大卵巢囊腫，伴隨以腹部疼痛和捩轉(zhuǎn)證據(jù)，強調(diào)了在推薦臨床應(yīng)用來曲唑之前尚需進一步的研究。于此相反，有一項研究在28名MAS女孩以第三代芳香化酶抑制劑阿那曲唑（anastrozole）治療1年卻無效。另一種治療方法為應(yīng)用對雌性激素受體的激動和拮抗作用具有組織特異性的它莫西芬（tamoxifen）。在25名女孩的前瞻性研究中，以它莫西芬治療12個月減少了陰道出血的次數(shù)，降低了生長速度和骨齡的進展。盡管有這些有利的結(jié)果，但在研究結(jié)束時子宮和卵巢體積增大，提示了它莫西芬的長期安全性問題仍然有待于解決。顯然，尚未找到最佳的MAS性早熟的治療方法。由于這種疾病很少見，還沒有MAS男孩性早熟的前瞻性試驗研究。因而案例報告常常吸取治療男孩其它形式外周性性早熟(PPP)的抗雄性激素經(jīng)驗，例如FMPP。
FMPP
FMPP由LH受體雜合激活突變引起。這種疾病甚至比MAS更少見，在許多情況下與陽性家族史有關(guān)。這種突變可以常染色體顯性方式遺傳，也可能重新出現(xiàn)。在分子遺傳水平上存在明顯的異質(zhì)性，目前至少鑒別出了15種不同的突變。無論何種突變，女性攜帶者完全無癥狀，歸因于卵巢類固醇激素生成需要LH和促卵泡激素的共同作用。相比之下，攜帶LH受體功能獲得性突變的男孩早在2歲就開始出現(xiàn)男性第二性征，典型的特征包括：陰莖增大、出現(xiàn)陰毛、成年體臭和痤瘡。線性生長加速和骨齡提前是普遍的特征，同時出現(xiàn)攻擊性和性行為增強為特征的行為問題。在身體檢查時，受累兒童的重要特征是小睪丸體積與男性化表現(xiàn)不成比例，說明了外周性性早熟(PPP)，而不是CPP。治療的目的是降低睪酮對發(fā)身進程、生長和骨成熟的影響。
治療FMPP性早熟的最成功的方法是抗雄性激素和芳香化酶抑制劑的結(jié)合。其中，在男女孩使用抗雌性激素藥物在于抵消雌性激素對骨骺融合的重要作用。在一組FMPP男孩，使用第一代芳香化酶抑制劑睪內(nèi)脂（testolactone）結(jié)合雄性激素受體阻斷劑安體舒通（spironolactone）相當有效地增加了成年身高。在有關(guān)的治療方法中，很初步的然而備受鼓舞的研究提示，強力抗雄性激素比卡魯胺（bicalutamide）與阿那曲唑（anastrozole）結(jié)合治療可能有類似的效果。這種治療方案又增加了無需每日多次用藥的優(yōu)點。更有吸引力的是，這種結(jié)合方法治療的1名病人的父親有短暫的早熟史，并發(fā)現(xiàn)有同樣的LH受體突變，然而在無治療的情況下成年身高卻達到188cm。因此，甚至在同一家族內(nèi)，可能存在修飾基因，影響了遺傳缺陷表型的表達。
繼發(fā)性CPP
一種完全公認的外周性性早熟(PPP)兒童臨床現(xiàn)象是出現(xiàn)繼發(fā)性CPP。這種現(xiàn)象出現(xiàn)在開始治療基礎(chǔ)病因后，消除了青春期性類固醇濃度對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋作用時。在骨齡顯著提前的兒童特別可能出現(xiàn)繼發(fā)性CPP。監(jiān)視CPP是追蹤所有外周性性早熟(PPP)兒童的重要組成部分，盡管在初步治療中有良好的依從性，但對乳房發(fā)育增長的女孩和睪丸體積增大的男孩，最初的診斷都可能存在疑問，應(yīng)由青春期發(fā)育和超靈敏方法測定隨機LH水平來確證。一旦中樞性青春期開始，增加促性腺激素釋放激素類似物（GnRH）治療是臨床處理的重要部分，只要還在使用根據(jù)最初診斷進行藥物干涉，就要繼續(xù)促性腺激素釋放激素類似物的治療。
結(jié)論
男女孩外周性性早熟(PPP)有多種可能的病因，其范圍由具有完全遺傳突變特征到特發(fā)性疾病。不管病因如何，外周性性早熟(PPP)比CPP更為少見，形成了對當前臨床和機制研究的挑戰(zhàn)。雖然已經(jīng)取得了重大進展，但精心實施和協(xié)作的多中心研究對于擴展病理生理基礎(chǔ)的了解、尋找外周性性早熟(PPP)兒童最佳治療方法和取得最佳結(jié)果都是必要的。
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