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以促性腺激素釋放激素類似物和生長激素治療的正常矮身高女孩的成年身高


時間: 2021/5/21 9:45:00 瀏覽量:909 字號選擇: 分享到:

前言

    在GH分泌正常的矮身高受試者,常常因青春期前生長速度低和青春期突增下降而最終身高較低(正常范圍的下限)。

至今,許多僅使用GH治療特發(fā)性矮身高的實驗報告得出了不同結(jié)果。對青春期特發(fā)性矮身高疾病已經(jīng)單獨使用GnRH類似物(GnRHa)延遲骨骺融合,因而延長線性生長時間,研究結(jié)果也依然存在有爭議。

    通過與一組僅用GH治療的女孩比較,我們在12名青春期早或正常的特發(fā)性矮身高女孩評價了GH結(jié)合GnRHa治療的效果,每一治療組女孩均有成年身高。

受試者和方法

    因預測成年身高(PAH)較低(低于靶身高TH),12名女孩(組1)參加GH和GnRHa結(jié)合治療研究,生活年齡(CA)為10.2±0.9歲,骨齡(BA)為10.6±1.9 歲, BA身高SDS為-1.81±0.8,PAH為146.3±5.0cm,TH 為152.7±3.6cm。開始GnRHa加GH治療時的生長學數(shù)據(jù)見表1.

 12名以GnRHa加GH治療的正常矮身高病人生長學數(shù)據(jù)


    12名有類似生長學和實驗室測定數(shù)據(jù)的女孩(組2,CA:10.7±1.0歲; BA: 10.1±1.4歲;BA身高SDS:-1.65±0.8;PAH:145.6±4.4cm;TH:155.8±4.6 cm)僅以相同劑量的GH治療,開始治療時的生長學數(shù)據(jù)見表2.

12名僅以GH治療的矮身高正常兒童的生長學數(shù)據(jù)


    在兩組女孩,排除了遺傳的、骨骼的、全身性的、甲狀腺等疾病。GH分泌正常,在兩次刺激試驗(氯壓定、精氨酸或胰島素)中的GH峰值>10n/L,胰島素樣生長因子I水平,生化及血液學參數(shù)也正常。在所有病人,特進行了LHRH實驗以估價青春期發(fā)身是否開始。在兩組病人GH治療劑量為皮下注射0.3 mg/kg/wk, 每周6天注射。在結(jié)合治療組每21天,肌肉注射100ug/kg劑量的長效曲普瑞林。

    病人研究得到倫理委員會批準,并得到了父母知情同意書。在治療開始和治療過程和治療停止后的每6個月進行一次評價。在每次評價時,測量3次身高,同一觀察者(在研究過程中未知治療狀況下)以Greulich和Pyle方法測定骨齡,使用Bayley 和Pinneau方法預測成年身高,使用Tanner方法評價青春期發(fā)身等級,所有病人均在B2 P2和B3 P3范圍之中。

    在研究開始時,對兩組病人均完成骨盆超聲檢查,驗證青春期的開始和以GnRHa治療過程中的促性腺激素活性的抑制情況。使用Tanner et al.方法以父母身高中值計算靶身高(TH)。

    每6個月進行一次代謝和血液化學分析,在治療開始時進行LHRH試驗證實開始發(fā)身情況,在GH-和GnRHa-治療過程中,每6個月進行一次LHRH驗證促性腺激素的抑制。每年進行一次口服葡萄糖耐受性實驗。

    組1(GnRHa加GH)和組2(僅GH)治療持續(xù)時間分別為4.6±1.7歲和4.9±1.4歲,停止治療時生活年齡分別為14.8±1.6和15.0±1.2歲、骨齡分別為13.8±0.8和13.8±0.8歲。根據(jù)生長速度<2cm和骨齡≥14歲標準,決定停止治療,有幾名女孩因生長不足2cm/yr或?qū)ι砀邼M意而在骨齡14歲前幾個月停止治療。組1在停止GH時也同時停止GnRHa治療。當前1年生長速度不足1cm、骨齡15歲以上時認為達到了成年身高。組1的兩名女孩在骨齡15歲以下時未測量最后一年的身高。

激素測定

    以放射免疫方法雙管測定血漿LH和FSH,以RIA方法測定雌性激素,由多克隆RIA法雙管測定GH,以RIA方法雙管測定胰島素。

統(tǒng)計分析

    以平均數(shù)±標準差表示數(shù)據(jù)。使用配對和非配對t檢驗統(tǒng)計分析,P <0.05為具顯著性。

結(jié)果

    結(jié)合治療組(GnRH和GH;組1)的BA身高SDS由-1.81±0.8增長到-0.85±1.0 (P < 0.001;依BA的{Delta}SDS為 +0.96±0.73)。治療開始時的平均PAH為146.3±5cm,停止治療時達到的平均身高156.8±5.7cm(P < 0.001)。跟蹤1年或1年以上達到的成年身高156.3±5.9cm (依BA的SDS,-0.91±1.0)。TH為152.7±3.6cm。以治療前PAH與最終成年身高計算的身高增加為10.0±2.9cm。治療前BA身高SDS由-1.81±0.8顯著增加到-0.91±1.0 (P < 0.001;依BA的 {Delta}SDS為+0.90±0.7)。治療減慢了骨齡的增長,抑制了性發(fā)育;骨盆超聲表明卵巢和子宮體積下降。在撤出治療后的12個月,卵巢和子宮規(guī)律增長。未觀察到卵巢多囊。也未觀察到代謝副作用,特別是在口服葡萄糖耐受試驗和脂代謝方面。在治療期間,LH和FSH得到了抑制,停止治療后完全恢復,6-15個月后出現(xiàn)有規(guī)律的月經(jīng)。

    在僅以GH治療的女孩(組2),BA身高SDS由-1.65±0.8變化到停止治療后的-1.46±0.4 (P = NS;依BA的{Delta}SDS為+0.19±0.7)。開始治療時PAH為145.6±4.4cm,停止治療時增長到153.5±2.1cm(P < 0.001)。成年身高為151.7±2.7cm,相對于治療前PAH增加了6.08±4.4cm。TH為155.8±4.6cm。治療前BA身高SDS未出現(xiàn)顯著性變化,由-1.65±0.8到-1.72±0.45 (依BA的{Delta}SDS為-0.26±0.3)。未觀察到代謝性副作用。僅以GH治療女孩表現(xiàn)出正常的青春期,無卵巢多囊。

討論

    GnRHa和GH結(jié)合治療方法已被提出,并有一些研究者用于改善性早熟病人的成年身高。最近,我們報告了關(guān)于成年身高實驗的數(shù)據(jù),GH結(jié)合GnRHa治療也增加了GH缺乏青少年的最終身高。GnRHa和GH結(jié)合也已用于治療早或正常青春期的特發(fā)性矮身高,但對成年身高的研究結(jié)果不一致。

    曾有報告,以GH和GnRHa治療2-3年的10名女孩成年身高的未增加。受試者在停止治療后3年達到成年身高,研究人員自己稱他們的結(jié)果可能受到低劑量GH(0.6 IU/kg/week)和完成生長前停止治療的負面影響。相反,另有研究表明,以GnRHa結(jié)合GH治療14名女孩,在停用GnRHa后僅用GH治療2年,顯著改善了成年身高。

    在另一項研究中,對10名受試者(7女,3男)結(jié)合治療(每28天300ug/kg醋酸亮丙瑞林,GH 0.6 IU/kg/week)30個月,雖然治療的第一年P(guān)AH顯著改善,但成年身高仍然顯著低于TH。低劑量的GH、治療期短和使用男女PAH平均值的評價結(jié)果限制了該研究的有效性。而在我們的研究中,對兩組病人使用了相同的標準,例如GH劑量(0.3 mg/kg/week)、女孩的生長學特征和停止治療時間。

    在組1,給以了抑制劑量的GnRHa(21天至少 100&micro;g/kg)。此外,我們根據(jù)體重非常仔細地調(diào)整了兩組的GH和組1的GnRHa,而且我們的治療期長于其它研究。

    結(jié)合治療女孩的成年身高比治療前預測的成年身高(156.3±5.9對146.3 ±5 cm)平均增高了10.0±2.9cm,與停止治療時的PAH相似。在這一組中,生長反應(范圍5.7–15 cm)的可變性顯著低于組2,在12名女孩中有7名身高增加超過10cm。成年身高顯著超過了TH(表3)。如果以BA身高SDS表示治療開始時和最終達到的身高,依BA的身高SDS增長0.9 SDS。

12名以GnRHa加GH治療的矮身高正常受試者的預測成年身高、最終身高和靶身高


    僅以GH治療的女孩成年身高比治療前PAH平均增長6.1±4.4cm,可變性較大(范圍0.1–14.1cm),12名病人中有5名身高增加不足4cm。成年身高未超過TH(155.8±4.6對151.7±2.7 cm,P < 0.05;表4)。如果以BA身高SDS表示治療開始時和最終達到的身高,依BA的身高SDS未出現(xiàn)變化。所有女孩均有很好的順從性,其中大部分對結(jié)果感到滿意。

12名以GH治療的矮身高正常受試者的預測成年身高、最終身高和靶身高


    綜上所述,我們的經(jīng)驗說明,在青春期早或正常的特發(fā)性矮身高女孩GH加GnRHa治療顯著改善了與PAH比較的成年身高。結(jié)合治療的優(yōu)勢是明顯的,其原因可能是降低了骨齡增長速度和青春期的進展,成年身高的增加較GH治療組更高(10對6cm)。如果我們像以往報告的那樣比較依骨齡的身高SDS,組1的治療效果顯著性仍然存在,但卻不那么突出了,而僅以GH治療的組2則無顯著性。但在考慮到經(jīng)濟的和倫理的代價時,這些治療應僅限于PAH低于3rd和父母TH的很矮的受試者。對于這些兒童,即使增高6cm也是值得的。因為這樣有侵害性治療的成本-效益必須認真考慮,所以尚需進一步的研究。


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