生長(zhǎng)發(fā)育中的Ghrelin（格瑞林）和生長(zhǎng)激素促分泌素受體
前言
Ghrelin（格瑞林）是一種28個(gè)氨基酸的肽，由激素原轉(zhuǎn)換酶1/3對(duì)格瑞林前身物酶化處理而生成，主要由成年人和嚙齒動(dòng)物胃底部分泌。在循環(huán)系格瑞林以非?；王；问酱嬖?。在格瑞林一個(gè)絲氨酸殘基上酰基化的辛?；鶠楦袢鹆峙c生長(zhǎng)激素促分泌素受體（GHSR）結(jié)合所必須。
在成年人類和嚙齒動(dòng)物，外源性格瑞林處理刺激生長(zhǎng)激素（GH）的分泌，并具有強(qiáng)力促進(jìn)食欲的作用，兩種作用均受到GHSR的調(diào)節(jié)，GHSR為構(gòu)成性激活受體，甚至在無(wú)格瑞林時(shí)也有50%的活性信號(hào)。此外，通過(guò)與GHSR無(wú)關(guān)的途徑，格瑞林刺激脂肪形成而促進(jìn)正向能量平衡，這種作用不取決于食物攝取。但是，內(nèi)源性格瑞林的生理作用是仍然存在爭(zhēng)論的一個(gè)問(wèn)題。
本文的目的為綜述人類和嚙齒動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中格瑞林的生理的或其它可能的作用。
格瑞林個(gè)體發(fā)育
在妊娠20天時(shí)，大鼠胎兒血漿即存在?；头酋；母袢鹆?，胎兒?；袢鹆值臐舛容^低，出生后不久顯著增長(zhǎng)。有趣的是，胎兒期和出生后格瑞林的組織分布有很大的不同，在妊娠的18天，胎兒胃部存在低水平的格瑞林，出生后胃部格瑞林濃度增加，在3-5周達(dá)到成年水平。我們使用組織化學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)，在圍產(chǎn)期大鼠胃部已有豐富的前體肽細(xì)胞，但很少有格瑞林陽(yáng)性細(xì)胞，提示至少在這一物種，胎兒和初生時(shí)胃部低水平的格瑞林是由于前身肽的處理水平低，而不是前身肽基因表達(dá)水平低。與胃部組織相反，大鼠胎兒胰腺有豐富的格瑞林免疫反應(yīng)。在妊娠20天時(shí)，大鼠胎兒胰腺的格瑞林基因表達(dá)是胃部的6-7倍，在出生后至斷奶前逐漸下降，在成年動(dòng)物達(dá)到不可檢測(cè)水平。與胃部不同的另一點(diǎn)是，使用免疫組織化學(xué)方法在大鼠胰島內(nèi)僅檢測(cè)出少數(shù)的前身肽陽(yáng)性細(xì)胞。這些細(xì)胞也存在格瑞林著色，提示存在所有前身肽細(xì)胞的處理過(guò)程。在胰腺中，格瑞林主要在胰島內(nèi)（朗格罕細(xì)胞）生成，存在于生成高血糖的α-細(xì)胞或獨(dú)立的細(xì)胞型（ε-細(xì)胞）。這些ε-細(xì)胞是否真正形成一種新的、特殊的內(nèi)分泌細(xì)胞仍有待于闡明。與胰島內(nèi)其它內(nèi)分泌細(xì)胞類似，生成格瑞林的細(xì)胞需要Ngn-3，一種內(nèi)分泌前體分化為成熟細(xì)胞所必須的轉(zhuǎn)錄因子。但是在缺乏Nkx2.2（維護(hù)生成胰島素的β細(xì)胞和生成胰高血糖素的β-細(xì)胞所需要的轉(zhuǎn)錄因子）時(shí)，觀察到格瑞林細(xì)胞顯著增加，提示三種細(xì)胞密切關(guān)聯(lián)。
在人類，早在妊娠的第20周臍帶血樣中存在格瑞林免疫反應(yīng)，其濃度與在成年人報(bào)告的相同，與適宜孕齡嬰兒相比，小于孕齡兒的嬰兒格瑞林水平較高。尸體解剖研究也表明，胎兒和新生兒胰腺有豐富的格瑞林免疫反應(yīng)性細(xì)胞，達(dá)到出生時(shí)所有胰島細(xì)胞的11%。胰腺格瑞林在圍產(chǎn)期葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的作用仍有待于研究。
格瑞林（Ghrelin）、生長(zhǎng)激素(GH)、生長(zhǎng)激素促分泌素受體（GHSR）與線性生長(zhǎng)
出生后第一周末，大鼠出現(xiàn)對(duì)外源性格瑞林處理的GH反應(yīng)。內(nèi)源性格瑞林是否對(duì)圍產(chǎn)期GH生理產(chǎn)生作用仍然不清楚。盡管小鼠格瑞林基因刪除使組織和血漿格瑞林完全缺乏，但不影響胎仔數(shù)、出生體重和出生后的生長(zhǎng)。隨機(jī)測(cè)量的GH和IGF-I濃度（成年動(dòng)物）與ghrl-/- 和ghrl-/-動(dòng)物相似。
在人類，新生兒出生第一周中GH濃度增高，在預(yù)防新生兒血糖過(guò)低中發(fā)揮重要的生理作用。但是，臍帶格瑞林與GH濃度之間不存在正相關(guān)，未能支持格瑞林是新生兒GH分泌的主要刺激因素的假設(shè)。就我們所知，目前尚無(wú)人類異常格瑞林分泌損害GH分泌或線性生長(zhǎng)的報(bào)告。
相反，最近的證據(jù)指出了GHSR在嚙齒動(dòng)物和人類的生理作用。在小鼠，GHSR基因功能缺失與成年動(dòng)物的低IGF-I濃度和低體重相關(guān)，這種作用獨(dú)立于食物攝取和能量消耗。在人類，Pantel et al.在兩個(gè)矮身高顯性遺傳家庭中發(fā)現(xiàn)了GHSR基因突變，與可變外顯率的顯性異常一致，在純合突變的淵源者和某些雜合突變的家庭成員中，出現(xiàn)矮身高。這種錯(cuò)義突變顯著降低了受體的構(gòu)成性活性，但保存有對(duì)格瑞林的反應(yīng)能力，再次提示對(duì)于適宜的線性生長(zhǎng)需要GHSR。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明，GHSR的構(gòu)成性激活對(duì)于GH-IGF-I軸的完整性具有重要作用，而格瑞林本身在正常線性生長(zhǎng)中發(fā)生的作用很小。
格瑞林、食物攝取和能量平衡
外源性?；袢鹆痔幚碓黾映赡耆祟惡蛧X動(dòng)物的食物攝取，而在禁食時(shí)內(nèi)源性格瑞林的血漿濃度增加，能量攝入后下降。最初，這些數(shù)據(jù)提示格瑞林可能具有內(nèi)源性的食欲信號(hào)和調(diào)節(jié)能量平衡的作用。但是，格瑞林濃度與成年人類和嚙齒動(dòng)物的體重指數(shù)負(fù)相關(guān)，提示格瑞林適當(dāng)感覺(jué)身體的儲(chǔ)存，而不具有引起肥胖和神經(jīng)性厭食的病理生理學(xué)作用。
格瑞林影響圍產(chǎn)期能量平衡嗎？斷奶前直接對(duì)幼仔外源性格瑞林處理不影響體重的增長(zhǎng)。這些數(shù)據(jù)可能反映了大腦和聯(lián)系格瑞林與神經(jīng)肽-Y信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的不成熟。此外，在哺乳期的幼仔營(yíng)養(yǎng)攝入比自由進(jìn)食的成年動(dòng)物控制嚴(yán)格，而格瑞林的處理未見(jiàn)乳消耗的增加。
如上所述，格瑞林和GHSR基因功能缺失未影響胎仔數(shù)、出生體重、食物攝取或斷奶前的生長(zhǎng)速度，在成年ghsr-/-動(dòng)物所觀察到較低體重非?？赡芊从沉薌H-IGF-I軸的損害。然而，當(dāng)斷奶后不久（4-6周）以高脂肪飲食喂養(yǎng)ghrl-/- 或ghsr-/-動(dòng)物時(shí)，其體重的增長(zhǎng)慢于野生動(dòng)物。在格瑞林或其受體不足動(dòng)物所出現(xiàn)的抵抗高脂肪飲食致肥胖作用說(shuō)明，早期的營(yíng)養(yǎng)干涉研究損害了中樞能量平衡通道，提示格瑞林和GHSR對(duì)這些通道成熟的作用
在人類，格瑞林或GHSR在出生后生長(zhǎng)中的作用仍然不清楚。James et al.發(fā)現(xiàn)低臍血格瑞林濃度與出生后12周的體重增長(zhǎng)中等相關(guān)，而Iniguez et al.報(bào)告，在出生后第一年體重增長(zhǎng)緩慢的小于孕齡兒，靜脈注射葡萄糖負(fù)荷后血漿格瑞林濃度顯著下降。最近，發(fā)現(xiàn)在肥胖者、厭食者和正常體重的青少年，體重指數(shù)與格瑞林濃度之間負(fù)相關(guān)，并也存在成年人混合飲食或葡萄糖負(fù)荷后?；头酋；袢鹆譂舛壬硇韵陆?。厭食青少年的營(yíng)養(yǎng)支持或肥胖青少年的體重下降與空腹格瑞林濃度的正常化相關(guān)。
Prader–Willi綜合癥（PWS）是一個(gè)體重極端過(guò)度與低血漿格瑞林濃度相關(guān)的重要例子。PWS是一種遺傳性疾病，發(fā)病率在1/10000~1/20000安全出生嬰兒。臨床特征包括新生兒和嬰兒期的中樞性張力減退，進(jìn)食能力較差，1-3年后又?jǐn)z食過(guò)度。肥胖是PWS的主要特征，主要由食欲過(guò)盛所引起，持久的饑餓而能量攝入過(guò)多，飽食感下降和主要與食物有關(guān)的強(qiáng)制性行為。有趣的是，與非PWS肥胖青少年相反，患PWS疾病的肥胖兒童青少年以格瑞林濃度增高為特征，提示存在格瑞林對(duì)這些病人尋找食物的行為發(fā)揮一定作用的可能性。對(duì)PWS病人每日服用短效奧曲肽（octreotide，促生長(zhǎng)激素抑制素類似物），引起格瑞林濃度的顯著下降。在一項(xiàng)56周的前瞻性、隨機(jī)化、交叉實(shí)驗(yàn)研究中，我們檢驗(yàn)了對(duì)PWS病人以長(zhǎng)效奧曲肽治療將引起格瑞林濃度長(zhǎng)期下降、食物攝取和體重增長(zhǎng)的假設(shè)。9名PWS病人（年齡14.6±1.0歲；BMI Z分值 +2.0±0.3）每4周接受一次奧曲肽或鹽，共計(jì)16周，在24周的洗脫期后進(jìn)入另外的治療。奧曲肽引起?；?55%）和非?；?43%）格瑞林的顯著下降，并與餐后非酰基化格瑞林生理性下降有關(guān)（圖1）。但是，奧曲肽并未顯著影響體重、體重指數(shù)、食欲或?qū)κ澄锏膹?qiáng)制性行為。雖然我們未能排除奧曲肽引起食欲減退肽-例如胰高血糖素樣肽1或肽YY的下降而減輕循環(huán)系格瑞林濃度降低的影響，但這些數(shù)據(jù)不支持過(guò)多格瑞林引起PWS食欲過(guò)盛特征的觀點(diǎn)。
母親的格瑞林與圍產(chǎn)期的生長(zhǎng)
妊娠大鼠與未妊娠大鼠一樣，胃是格瑞林的主要來(lái)源，但胰腺中的格瑞林濃度較低。在分娩前胎兒總的格瑞林濃度是母性的2-3倍。禁食引起妊娠大鼠循環(huán)格瑞林濃度的增加，但胎兒格瑞林的濃度對(duì)母親禁食和再給食引起的胎兒血葡萄糖的變化不敏感。有趣的是，在妊娠期或哺乳期以外源性格瑞林處理影響圍產(chǎn)期的生長(zhǎng)。在妊娠的最后一周，給母親注入格瑞林使出生體重增加10%-20%，這種影響被歸因于注入的格瑞林經(jīng)胎盤傳遞給胎兒，而直接產(chǎn)生合成作用。在分娩后前8天對(duì)泌乳母鼠以格瑞林處理，增加母乳生成，幼仔體重增加30-40%。在人類，我們最近觀察到妊娠第二和第三個(gè)3個(gè)月，總的格瑞林濃度較產(chǎn)后初期有中等下降。這些變化幾乎完全是由于?；袢鹆窒陆?0%所致（使用對(duì)肽全長(zhǎng)度特異的新的雙抗體夾心方法）。我們也觀察到，在妊娠的第三個(gè)3個(gè)月中酰基化的格瑞林與總的格瑞林的比例與出生體重之間正相關(guān)。
總之，這些數(shù)據(jù)提出了母親的格瑞林影響出生前（通過(guò)直接影響胎兒合成作用）后（通過(guò)增加母乳生成）能量平衡的可能性。
結(jié)論
格瑞林存在于人類和嚙齒動(dòng)物胎兒、及出生后的發(fā)育之中。在胎兒和出生早期，格瑞林主要來(lái)源于胰腺，出生后胃部的生成逐漸的增加。雖然發(fā)育過(guò)程中內(nèi)源性格瑞林對(duì)GH分泌的直接作用仍有待于闡明，但GHSR構(gòu)成性激活貢獻(xiàn)于線性生長(zhǎng)。小鼠格瑞林或ghsr基因功能性缺失免于高脂肪飲食的致肥胖作用，指出了格瑞林在能量平衡代謝系統(tǒng)成熟中的作用。最后，對(duì)妊娠和哺乳母鼠以?；袢鹆痔幚泶碳ぬ汉统錾蟮纳L(zhǎng)，提出了母性格瑞林在圍產(chǎn)期生長(zhǎng)中發(fā)揮作用的可能性。
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