前言

    小于孕齡兒（Small for gestational age, SGA）是用來描述以出生時孕齡修正的，出生體重和身長低于參考人群正常范圍而出生的兒童的術語。因許多胎兒的、母親的、胎盤的或人口統(tǒng)計學變量影響可導致出生大小的下降，所以SGA出生的兒童由顯著不同臨床表現(xiàn)的異類組所組成。雖然許多SGA出生的兒童在2歲時達到了充分地生長而身高正常，但約10-15%的SGA兒童身高仍然＜–2 SDS，并在青春期和成年期持久表現(xiàn)為矮身高。而且，在基于人群的3650名嬰兒出生后的生長研究中，根據(jù)出生體重和身長SDS，有8.1%的嬰兒分類為SGA，與出生時身長矮或體重輕的兒童相比，出生時又矮又輕的兒童的成年身高更矮。

    SGA矮身高兒童的身高增長似乎獲益于生長激素（GH）治療。但是，甚至在以父母身高、年齡和治療持續(xù)時間解釋后，對于GH治療的反應仍然存在難以解釋的寬大變異。最近，為改善矮身高SGA兒童的生長歐洲批準了GH治療，這就提出了確定哪一類SGA矮身高兒童最可能受益于GH治療的臨床問題，因為每年可能有23000名歐洲兒童符合GH治療標準。

    我們以前證明，出生體重和身長都減少( ≤–2.00 SDS)的SGA矮身高兒童的平均頭圍（HC）顯著小于(p＜0.001)僅有矮出生身長(≤–2.00 SDS)的SGA矮身高兒童。本研究的目的為，確定根據(jù)出生時人體測量學再分類SGA矮身高兒童是否能夠描述妊娠、分娩類型、出生后生長、對GH治療的反應和父母身高的差異

方法

病人

    數(shù)據(jù)來自評價GH治療效果的前瞻性組群試驗研究中201名持久矮身高的SGA兒童。SGA定義為出生身長≤-2 SDS；持久矮身高定義為在年齡≥3歲時，身高≤-2 SDS。根據(jù)出生時的人體測量學，將兒童分為三組：組1(SGA L)為出生身長下降（≤-2 SDS）而出生體重和頭圍正常(＞–2 SDS)；組2(SGA L+W)為出生身長、體重下降（≤-2 SDS）而頭圍正常（＞–2 SDS）的兒童；組3(SGA L+W+HC)由出生身長、體重和頭圍都下降（≤–2 SDS)的兒童組成。所有兒童為白人，并無出生后并發(fā)癥。排除嚴重慢性疾病、內(nèi)分泌疾病、染色體或遺傳異常、肌內(nèi)膜或轉氨酶抗體陽性、骨疾病、社會心理性侏儒癥、或其它引起生長障礙的綜合癥（Silver-Russell綜合癥除外）患者。

    在143名青春期前兒童亞組評價12個月GH治療的效果。青春期前定義為男性雙側睪丸體積≤3ml，女性在Tanner等級M1。排除以藥物誘發(fā)或延遲青春期治療的兒童。研究方案得到地方醫(yī)學倫理委員會的批準，并經(jīng)病人/監(jiān)護人知情同意。

臨床參數(shù)

    由201名兒童的病例得到孕齡和出生測量數(shù)據(jù)，根據(jù)120名兒童的母親病例獲得分娩類型，通過問卷獲取妊娠高血壓、吸煙（母親，父親或二者）、飲酒的資料。由201名兒童的原始衛(wèi)生保健記錄、醫(yī)院記錄和GH治療研究中的基線數(shù)據(jù)評價由出生至3歲的出生后生長方式。將每名兒童的生長數(shù)據(jù)繪制到生長圖表上，檢測測異常值，減小觀察者內(nèi)和之間的誤差。

    以（出生體重g/出生身長cm³）×100計算體重指數(shù)，并以SDS表示。以(體重kg/身高m²)計算身體質量指數(shù)（BMI），依據(jù)荷蘭標準計算SDS。由出生身長SDS減出生頭圍度量出生時頭的大小。使用標準的方法，在GH治療開始和1年后測量身高、體重、HC和坐高，使用荷蘭參考標準，年齡坐高/身高比例以SDS表示。

    使用Harpenden身高計測量了160名母親和157名父親的身高，并使用荷蘭標準以SDS表示。使用公式1/2×(父身高 + 母身高 + 13) + 4.5和1/2×(父身高 + 母身高 - 13) + 4.5分別計算男女兒童的靶身高（TH），并依荷蘭參考標準以SDS表示。在GH治療期間，以1-2mg/m²體表面積/d 的劑量每天皮下注射一次合成GH。

統(tǒng)計分析

    分析出生至3歲以及12個月GH治療前后的人體側學數(shù)據(jù)。使用單變量方差分析（ANOVA）進行全組201名兒童出生至3歲的分析。以性別和孕齡調(diào)整出生大小的絕對值，至3歲時的人體測量學數(shù)據(jù)的SDS也以孕齡修正。調(diào)整后的平均數(shù)標準差（SD）以SD = SE×√n來估價，以χ²檢驗分析分娩和妊娠因素數(shù)據(jù)。

    在一組143名青春期前兒童分析GH治療的生長效果。使用ANOVA分析生長反應。用開始GH治療時的年齡修正基線測量數(shù)值，做為ANOVA的協(xié)變量。以GH劑量和GH治療開始年齡調(diào)整12個月治療的生長反應，也作為ANOVA的協(xié)變量，調(diào)整的平均數(shù)的SD近似等于SD = SE×√n。使用ANOVA比較父母身高和靶身高，由單樣本t檢驗將父母身高與0 SDS比較。

    如果總體檢驗比較三組有顯著性(p ＜ 0.05)，進行多重（post-hoc）檢驗。統(tǒng)計學檢驗使用SPSS11.0軟件包。

結果

出生時的人體測量學和分娩

    如表1，在SGA L, SGA L+W和SGA L+W+HC兒童組間，出生時人體測量學數(shù)據(jù)有顯著性差異，后者所有人體測量學數(shù)據(jù)受累最為嚴重（表1）。然而，如同預期，SGA L+W+HC兒童是最成比例的；SGA L+W而最不均稱的，有低出生身長SDS同時頭頭圍正常。SGA L兒童生長形式處于二者之間。組間的分娩類型不同，SGA L組的大部分（76%）兒童經(jīng)陰道（正常）分娩出生，而SGA L+W和SGA L+W+HC組兒童則相反，正常分娩率有很大的不同（分別為46%和32%，表1）。盡管不同組間急性剖腹產(chǎn)的頻數(shù)無差異，但選擇性剖腹產(chǎn)的例數(shù)不同。在SGA L+W+HC組，53%的兒童經(jīng)選擇性剖腹產(chǎn)出生，而SGA L+W組為41%、SGA L組為13%。

    SGA L+W兒童組中妊娠高血壓出現(xiàn)頻數(shù)最多（37.9），而SGA L和SGA L+W+HC組較少（分別為13.6%和28.3%）。妊娠期吸煙較為普遍（49.7%），但組間無差異?？傮w樣本人群中報告的妊娠期飲酒的為7.4%，雖然組間差異無統(tǒng)計學顯著性，但存在SGA L+W兒童組最多的傾向。

3歲前身高、體重和HC的變化

    在出生后3年中，SGA L組兒童的自發(fā)生長程度與SGA L+W和SGA L+W+HC組兒童不同（圖1，表2），SGA L+W+HC組兒童的身高生長最多。在出生時，SGA L+W+HC組兒童矮于其它兩組（表1），但在6個月年齡時，雖然身高SDS仍然顯著低于SGA L組兒童，但與SGA L+W兒童相似(–3.21 SDS)。相比之下，SGA L組兒童的身高SDS實際上未發(fā)生變化（圖1）。

    由出生至3歲，SGA L組兒童體重SDS明顯下降（圖2，表2），而SGA L+W和SGA L+W+HC兒童的體重SDS保持不變。

    在出生時，SGA L+W+HC組兒童的HC顯著小于SGA L和SGA L+W組兒童（P<0.001）（表1）。在出生后的6個月中，SGA L+W+HC組兒童顯著增長，由出生時的–2.9 SDS增長到6個月時的–1.9 SDS，然后緩慢增長到3歲時的–1.6 SDS（圖3，表2）。盡管顯著增長，但在3歲時SGA L+W+HC組的HC仍然顯著小于其它兩組兒童(p<0.001)。SGA L或SGA L+W出生的兒童，在出生后6個月中HC輕微下降，在3歲前一致低于出生時的HC SDS（表2）。

    使用Ponderal指數(shù)和BMI作為出生時至3歲體重與身高比例的指標。SGA L兒童有最高的出生時Ponderal指數(shù)SDS(3.86 SDS)，SGA L+W+HC組兒童最低(0.17 SDS)，SGA L+W組兒童處于二者中間(0.66 SDS)。雖然SGA L組兒童出生時ponderal指數(shù)SDS最高，但體重SDS下降，特別是在出生后的6個月中，在3歲時導致正常的BMI SDS。由1歲至3歲，SGA L+W和SGA L+W+HC組兒童BMI增長(分別為0.16和0.29 SDS)，而SGA L組兒童的BMI SDS保持不變。

GH治療對身高體重和HC的影響

    SGA各組開始GH治療的平均年齡(6.8±2.3歲)相似(p = 0.40,表3)。由3歲至開始GH治療期間，每一組兒童的身高保持在類似的SDS水平上，組間無顯著性差異（表3）。12個月的GH治療引起所有組兒童的身高增長相似（平均增長0.86 SDS）（圖1）。在治療12個月后所有組的身高SDS顯著大于開始治療時的身高SDS，組間無差異(p = 0.35，表3 )。

    在3歲至開始治療期間，所有組兒童的體重SDS處于相同的水平上（圖2，表2、3），SGA L組兒童體重SDS仍然在-2.5左右，顯著大于其它兩組（表2、3）。GH治療引起SGA L+W+HC的體重增長顯著大于SGA L組兒童(p = 0.02，表3)。

    在開始GH治療時，SGA L組兒童的HC SDS顯著大于SGA L+W或SGA L+W+HC組兒童(p = 0.002，表3、圖3)。GH治療引起各組HC的增長類似（表3）。盡管出現(xiàn)增長，但在治療1年后，與SGA L組兒童–0.46 SDS相比，SGA L+W+HC和SGA L+W組兒童的HC仍然最低，分別為–1.12 SDS 和–0.88 SDS(p = 0.001)。

父母身高

    SGA組間的父母身高（母親和父親）無顯著性差異（表1），父母身高均低于平均數(shù)(母親–0.97 SDS；父親–0.82 SDS,與0 SDS比較,二者 p<0.001)。雖然SGA L組母親平均身高SDS(–1.24 SDS)低于其它SGA組，但三組間差異無統(tǒng)計學顯著性(p = 0.09，表 1)。SGA L組兒童的靶身高傾向于最低(–0.66 SDS)，SGA L+W+HC組兒童最高(–0.29 SDS)，SGA L+W組兒童為–0.52 SDS，處于中間位置。在出生時，以TH SDS修正的身高SDS顯著不同，但在開始治療時卻無差異(出生身長減靶身高SDS, 身高減靶身高SDS,表1).所有組兒童的身高SDS比TH SDS低許多（表1）。

討論

    本研究的目的是確定矮身高SGA兒童出生時身長、體重、頭圍人體測量學數(shù)據(jù)差異是否與不同的妊娠、分娩類型、出生后生長、父母身高，以及對GH治療的反應有關。我們結果證明，SGA L+W+HC兒童在妊娠期經(jīng)歷了最為嚴重的生長受限，可由身長、體重和頭圍≤–2 SDS的定義來解釋，但通常在-2 SDS以下1至2 SDS。與SGA L和SGA L+W+HC兒童比較，SGA L+W兒童的身長和體重處于二者之間。特別值得注意的是，雖然SGA L+W+HC在3歲時HC SDS和體重SDS顯著低于SGA L組，但出生后的初期身高和HC的增長最多。SGA再分類不能預測對GH治療的反應的差異，因為所有3組的生長都增加。但是，在治療1年后，SGA L+W+HC和SGA L+W組兒童的HC和體重仍然顯著低于SGA L組兒童。

    SGA L兒童出生后的生長未表現(xiàn)出增加，體重卻表現(xiàn)出了顯著下降，HC也下降。與此相反，出生后初期矮身高SGA L+W和SGA L+W+HC兒童的生長顯著增長。這些出生后生長的差異可能由不同的遺傳和環(huán)境因素影響不同所致。SGA L+W+HC兒童出生前生長受到嚴重損害，但在出生后的生長卻顯著增加。而大部分SGA L兒童為正常分娩（陰道分娩），出生時身體小的程度不那么嚴重，出生后身高和體重生長下降。此外，SGA L兒童父母，特別是是母親身高傾向于低于其它兩組。這些結果提示，SGA L兒童生長形式與大部分正常分娩的特發(fā)性矮身高(ISS)兒童相似，出生后生長下降，而且大部分病例的父母身高矮。很可能是微妙的骨異常在某些矮身高SGA兒童發(fā)揮作用，而不是普遍的胎兒生長受限，這就解釋了大部分的正常分娩。對于這樣一組SGA兒童，進行出生前和出后骨發(fā)育基因的遺傳學研究可能更有意義。

    SGA L+W兒童以出生大小、分娩類型、出生后生長形式處于SGA L和SGA L+W+HC兒童中間為特征。這些兒童的妊娠高血壓頻數(shù)也最高，解釋了選擇剖腹產(chǎn)期間的較短孕齡及其出生時的HC。這個觀察可能提示，與SGA L和SGA L+W+HC不同的SGA L+W兒童可能是妊娠高血壓的結果。以前的報告曾經(jīng)證明，妊娠高血壓之后最多見低出生體重和身長的同時出現(xiàn)，這證實了我們的觀察。然而，我們未看到SGA L+W兒童有較其它兩組更大的出生后體重或BMI增長的心血管風險因素傾向。因而，需要進一步跟蹤SGA L+W兒童，來鑒別心血管風險因素高風險的可能性。

    SGA L+W+HC兒童出生時身長、體重和HC最小。我們預期出生身長SDS與其它兒童相似或小一些，因為出生身長SDS≤-2 是參加本研究主要的標準。但是，我們卻發(fā)現(xiàn)，盡管SGA L+W+HC兒童有最高的靶身高，但出生身長顯著矮于SGA L和SGA L+W兒童。有趣的是，在所有組中SGA L+W+HC兒童的生長學參數(shù)的增長最高，說明SGA L+W+HC兒童有最嚴重的胎兒生長受限，這些生長限制在出生后消失。最嚴重胎兒生長受限兒童的出生后生長可以由趨向平均數(shù)的回歸來解釋。可是，如果這種形式的生長是由于趨向平均數(shù)的回歸，那么我們可以預期SGA L+W+HC兒童所有生長參數(shù)的生長。因為體重并未生長，所以我們懷疑回歸僅有有限的影響。

    應注意的是，68%的SGA L+W+HC兒童為剖腹產(chǎn)分娩，與76%的SGA L兒童正常分娩出生形成對照?？赡躍GA L+W+HC兒童在妊娠初期生長延遲，并也影響到了頭部的生長。很可能選擇性剖腹產(chǎn)分娩的百分數(shù)高是由于嚴重生長延遲，因在同時存在胎盤血流減少時常見這種嚴重的生長延遲。

    表型的變異由遺傳和環(huán)境因素相互作用所決定。當前的矮身高SGA兒童的大部分遺傳學研究集中在胰島素樣生長因子-1（IGF-I）、IGF-I受體（IGF-IR）和GH受體基因決定出生大小的作用方面。其中特別有意義的結果是IGF-I或IGF-IR基因突變病人也有HC下降和不同程度的智力延遲。但SGA L+W+HC兒童表現(xiàn)出嚴重的出生前受限，出生后身高和HC顯著生長，并不存在IGF-I會IGFIR基因缺失或突變受試者的特征。因此，SGA L+W+HC兒童存在這些基因的重大缺失，卻是微小變異體在發(fā)揮作用是不可能的。所以，需要對基因-基因和基因-環(huán)境相互作用的深入研究，來闡明SGA L+W+HC的病因。

    來自幾項研究的證據(jù)提示，出生前、后HC生長可能影響SGA兒童的認知功能。例如，出生時和在9個月時HC減少（≤P10）的SGA兒童在年齡7-9歲時經(jīng)歷廣泛的語言和非語言IQ等級、語音意識技巧、視覺-運動整合能力、解決問題的能力以及讀寫能力的損害。其它的研究也證明，身高減小和/或HC和/或身高生長不充分有最高的智力和社會心理功能異常的風險。因此，在臨床上低HC SDS的矮身高SGA兒童的鑒別，可有助于確定有學習困難特定風險的兒童。

    在本研究中，我們特別評價了無趕上生長的、在3歲時身高SDS＜–2 的持久性矮身高SGA兒童。作為對不同SGA表型分型的第一步，我們主要針對了矮身高SGA兒童，因為這些兒童由于生長的延遲而接受通常包括GH在內(nèi)的內(nèi)分泌治療。

    結論，我們的研究提示，根據(jù)出生身長、體重和HC，持久矮身高的SGA兒童可再分類。使用這些標準的亞類可為探索矮身高SGA兒童出生后自然生長差異機制提供有用的框架。這樣的矮身高SGA兒童分類也可用于闡明SGA的遺傳和環(huán)境基礎病因，以及將來成年疾病風險的特征。SGA L兒童似乎出生前生長延遲最少，出生后的身高增長類似于ISS 兒童；SGA L+W大部分兒童受累于妊娠高血壓，可能提示了對后來生命中心血管風險預測的影響；SGA L+W+HC兒童出生時HC最低，但出生后的生長卻顯著的增加。在這一類兒童中，將來的研究可能要集中在特殊的干涉方面，例如對嬰兒期早期認知的補救方法，以及早期GH治療效果的評價。

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