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GnRHa,促性腺激素釋放激素類似物


時(shí)間: 2021/8/11 10:10:57 瀏覽量:971 字號(hào)選擇: 分享到:

前言

    使用GnRH類似物(GnRHas)治療中樞性性早熟(CPP)已經(jīng)近30年了。GnRHas也被用來(lái)增加青春期過(guò)早、GH缺乏(GHD)或青春期正常的特發(fā)性矮身高(ISS)兒童的最終身高(FH)。GnRHa治療是否改善FH尚無(wú)最終的答案,而GnRHa治療對(duì)體重指數(shù)(BMI)、骨礦物質(zhì)密度(BMD)、身體組成和生殖功能的長(zhǎng)期結(jié)果也仍然在監(jiān)督之中。
     在本單中心研究中,包括有最初診斷為特發(fā)性CPP、單純性GHD和ISS的92名16-32.3歲年輕女子,在青春期后期和成年期初期評(píng)價(jià)了受試者FH、BMI、BMD、身體組成和卵巢功能。三組中都包括了接受或未接受GnRHa治療的病人。

受試者和方法


受試者
    研究包括了1986年至2005年我們內(nèi)分泌診所跟蹤的特發(fā)性CPP(ICPP)、特發(fā)性GHD或ISS女孩,接受或未接受GnRHa治療,后者為拒絕我們提出的治療建議的受試者。在這些女孩(n=208)達(dá)到青春期后期和成年期初期時(shí),我們通知并邀請(qǐng)他們參加本研究,到診所來(lái)再次進(jìn)行評(píng)價(jià)。在208名受到邀請(qǐng)的受試者中,總計(jì)有92名同意參加:62名以GnRHa治療(代表被邀請(qǐng)者的73.8%)和30名未治療者(代表了被邀請(qǐng)者的24%)。未治療病人的各種參數(shù),包括生活年齡(CA)、骨齡(BA)、生活年齡和骨齡的身高SDS、預(yù)測(cè)的成年身高(PAH)、BMI SDS、青春期分期、LH和FSH基礎(chǔ)值與峰值、LH/FSH比值和卵巢體積均與未治療全組無(wú)差異。該研究得到了索菲亞兒童醫(yī)院科學(xué)與倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),研究前均得到了參加者的知情同意書。
    病人分為三組:
    組A:47名ICPP女孩,其中33名接受GnRHa 治療(亞組A1),14名未治療(亞組A2)。每25-30天肌肉注射儲(chǔ)庫(kù)型GnRHa(曲普瑞林),治療時(shí)間中位數(shù)為2.75年(1-5.16年),劑量范圍在2.86~6.98 µg/kg?d,引起全部治療期間的下丘腦-垂體性腺軸抑制,反應(yīng)為GnRH試驗(yàn)中的促性腺激素的數(shù)值。
    組B:24名單純性GHD女孩,其中15名接受GH和GnRHa 治療(亞組B1),9名僅接受GH治療(亞組B2)。每25-30天肌肉注射GnRHa,持續(xù)時(shí)間中位數(shù)2.33年(范圍0.83-2.83年),劑量范圍3.06~5.365.36 µg/kg?d。
    組C:21名ISS女孩,其中7名未治療(亞組C1),7名接受GH和GnRHa治療(亞組C2),7名僅接受GnRHa治療(亞組C3)。每25-30天肌肉注射GnRHa,持續(xù)時(shí)間中位數(shù)3.17年(組C2)和2.67年(組C3),劑量范圍分別為3.57~ 6.52 和3.6~5.77 µg/kg?d。
GH的處理為每天晚間睡覺(jué)時(shí)皮下注射,劑量0.5 IU/kg/周。
方法
    初始評(píng)價(jià)與跟蹤:作為門診病人,在跟蹤期間每6個(gè)月測(cè)量一次,精確測(cè)定身高、體重、青春期分期和骨齡。使用身高和體重計(jì)算BMI:體重(kg)/身高(m2)。使用Tanner標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)青春期分期。使用左手腕X線片評(píng)價(jià)骨齡,至少每年一次,由有讀片經(jīng)驗(yàn)者使用G-P圖譜標(biāo)準(zhǔn)盲讀、評(píng)價(jià)。使用公式:(母身高+父身高)- 13/2 計(jì)算靶身高。使用B-P法預(yù)測(cè)PAH,對(duì)于組A病人,使用一般和加速兒童的成年身高百分?jǐn)?shù)表。
組A所有女孩符合ICPP的臨床和激素標(biāo)準(zhǔn)(8歲前乳房開始發(fā)育,對(duì)GnRH試驗(yàn)LH反應(yīng)>7 mIU/ml)。在第一次評(píng)價(jià)時(shí)所有受試者都進(jìn)行腦部磁共振成像和GnRH試驗(yàn),在靜脈注射100ug GnRH前和之后的30、60分鐘測(cè)定LH和FSH。所有以GnRHa治療的女孩在治療期間不同間隔以及停止治療后6-12個(gè)月也進(jìn)行GnRH試驗(yàn)。在47名女孩中,有27名在初始評(píng)價(jià)時(shí)進(jìn)行了骨盆超聲檢查。
    在初次評(píng)價(jià)時(shí)所有矮身高女孩進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)(高血糖素、氯壓定,或L-多巴胺)。如果兩次試驗(yàn)中最大GH值<10ng/ml,則診斷為GHD。排除多種垂體激素缺乏、下丘腦-垂體區(qū)域器質(zhì)性異常以及其它矮身高病因(慢性疾病、乳糜瀉、畸形綜合癥等)。如果身高SDS<-2, 并在GH試驗(yàn)中GH峰值>10ng/ml)診斷為ISS。
    最終評(píng)價(jià):
    在所有92名受試者中位數(shù)年齡17.98歲(16-32.3歲)時(shí)進(jìn)行最后的評(píng)價(jià)。所有受試者達(dá)到了最終身高,并停止任何治療(GnRHa或GH)至少1年。
    獲取病史。由臨床醫(yī)生專家訪談,記錄月經(jīng)特征(MCs,繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)、規(guī)律性、痛經(jīng))、妊娠史及其結(jié)果。記錄身高、體重、腰髖圍、和高雄性激素血癥(痤瘡、多毛癥)。使用Ferriman和Gallwey方法評(píng)價(jià)多毛癥。根據(jù)Fredriks et al.評(píng)價(jià)腰圍與髖圍比例(WHR)。
    在月經(jīng)周期3-6天時(shí)采集夜間禁食后的血樣,測(cè)定葡萄糖、胰島素、自由T4、TSH、促乳素、LH、FSH、雌二醇、17-羥基孕酮、SHBG、睪酮和脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)。在月經(jīng)周期第21天再次采集血樣,測(cè)定孕酮。使用自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法ACS:180測(cè)定胰島素、TSH、促乳素、LH、FSH和睪酮。使用雙抗體RIA方法測(cè)定SHBG和17-羥孕酮,雌二醇和孕酮由使用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析-CMIA方法測(cè)定。使用Immuliye 2000分析儀測(cè)定DHEAS.
假設(shè)正常少年受試者的胰島素抵抗為1,以禁食胰島素濃度x禁食葡萄糖濃度/22.5來(lái)計(jì)算體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型估價(jià)(Homeostasis model assessment,HOMA)指數(shù)。診斷胰島素抵抗的HOMA的界值為3.1。
    在月經(jīng)周期的前半期中,進(jìn)行經(jīng)腹骨盆超聲檢查,詳細(xì)評(píng)價(jià)子宮和卵巢大小與結(jié)構(gòu)。使用Salardi et al.報(bào)告的正常數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)卵巢結(jié)構(gòu)和體積,根據(jù)2003年鹿特丹共識(shí)會(huì)議指南確定多囊卵巢綜合癥(polycystic ovary syndrome, PCOS)。
使用雙能X線吸收法在腰椎(L1-L4)和股骨上端(兩部分:全髖和股骨頸)測(cè)量BMD。我們實(shí)驗(yàn)室的在體精度(重復(fù)性)為腰椎1%和全髖1.1%。BMD以g/cm2和年齡、性別的Z分值表示。
    應(yīng)用DXA掃描測(cè)量身體組成,測(cè)量所有受試者的總體重、體脂百分?jǐn)?shù)、脂肪量(FM)和去脂體重(FFM)。由同一名受試者分析所有DXA掃描,身體組成數(shù)據(jù)均以g表示FM、瘦體重(LM)和骨礦物質(zhì)含量。DXA的FFM計(jì)算為L(zhǎng)M+骨礦物質(zhì)量。分別計(jì)算身體不同部位的數(shù)據(jù)(左臂、右臂、軀干、骨盆、左腿和右腿),并計(jì)算各部位之和(頭除外)。由重復(fù)測(cè)定隨機(jī)選擇的11名平均BMI 31.1 kg/m2的女性受試者確定精確度。在體測(cè)定的變異系數(shù):體脂百分?jǐn)?shù)為1.53%,F(xiàn)M為1.86%,F(xiàn)FM為0.87%。

統(tǒng)計(jì)分析
    使用希臘人縱斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)計(jì)算身高、體重和BMI SDS,以中位數(shù)和范圍表示。由于每層的例數(shù)較少,所以我們未假設(shè)數(shù)據(jù)的分布為正態(tài),使用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較,例如Kruskal Wallis ANOVA和Mann Whitney U 檢驗(yàn)。在Kruskal-Wallis ANOVA檢驗(yàn)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的每種情況下,使用Bonferroni修正,進(jìn)行多重比較。使用Fisher精確檢驗(yàn)計(jì)算百分?jǐn)?shù)之間的差異。對(duì)于不同組間顯著性參數(shù),使用Logistic回歸分析PCOS發(fā)生率差異和BMD。使用STATA 9.0/SE統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析計(jì)算,雙尾P  0.05為顯著性水平。

結(jié)果


初始評(píng)價(jià)和追蹤
    組A:GnRHa治療(A1)和未治療組(A2)臨床和激素?cái)?shù)據(jù)見表1。兩組間僅在陰毛發(fā)育等級(jí)、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)LH/FSH存在顯著性差異。

治療和未治療ICPP(A1和A2)女孩的初始評(píng)價(jià)時(shí)的臨床參數(shù)與激素特征

    組B:兩亞組(B1和B2)的BA(11與10.5歲)、年齡身高SDS(–2.4與–2.76)、骨齡身高SDS(–1.9與–1.25)、預(yù)測(cè)成年身高PAH(152.5與154 cm)、BMI SDS(0.02與0.115)、青春期發(fā)育分期、刺激試驗(yàn)GH峰值(7.7與6.3 ng/ml)中位數(shù)無(wú)顯著性差異。亞組B1的GH治療時(shí)間較長(zhǎng)(4.6與2.5歲, P < 0.01)。
    組C:三個(gè)亞組(C1、C2、C3)的年齡(11、10.8與11.2歲)、骨齡(9.2、10與10.7 歲)、年齡身高SDS(–1.89、–2.57與–1.72)、BMI SDS(–0.85、–0.02 與–0.5)、青春期發(fā)育分期和刺激試驗(yàn)中GH峰值(15.1、14.6與20.6 ng/ml)中位數(shù)無(wú)顯著性差異。接受GnRHa和GH聯(lián)合治療病人的PAH較低(148.4 cm),未治療組(154.9 cm) (P < 0.03)。


長(zhǎng)期結(jié)果


組A的分析
    表2為這些病人的最后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù),生長(zhǎng)學(xué)結(jié)果見圖1。治療組受試者初潮年齡較大(P = 0.0001)。兩組的FH相似,使用G-P骨齡發(fā)育一般和提前的成年身高百分?jǐn)?shù)表計(jì)算的△FH-PAH無(wú)差異。當(dāng)GnRHa治療組和未治療組使用G-P骨齡發(fā)育一般表時(shí)(PAHav),△FH-PAH分別為6.96和3.34 cm;而當(dāng)使用G-P骨齡發(fā)育提前表時(shí)(PAHacc) ,△FH-PAH分別為1.7和–1.2 cm。未治療組的△FH-PAHav 和△FH-PAHacc相似,但在GnRHa治療組,△FH-PAHav顯著大于△FH-PAHacc(P = 0.01),全組病人的△FH-PAHav也顯著大于△FH-PAHacc(P = 0.006)。與GnRHa治療組相比,未治療組的最大卵巢體積較大(P = 0.02),LH/FSH比值較高(P = 0.04), 評(píng)價(jià)體毛的Ferriman-Gallwey 分值也較高(P = 0.02)。GnRHa治療組的PCOS發(fā)生率(17.2%)低于未治療組(30.8%),但是差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P = 0.323)。
組B:
    與GnRHa和 GH聯(lián)合治療病人相比,以GH治療的病人有較大的BMI(P = 0.01)和BMI SDS (P = 0.01)。在兩組間其它參數(shù)無(wú)差異,生長(zhǎng)學(xué)數(shù)據(jù)描述于圖2。
C組:
    對(duì)以GnRHa治療的和未治療的ISS病人再次評(píng)價(jià)時(shí)的年齡中位數(shù)分別為17歲和23.3歲(P = 0.03),以GnRHa和GH治療和未治療ISS女孩的初潮年齡中位數(shù)分別為15.08歲和13.83歲(P = 0.01)。三組間所有其它參數(shù)無(wú)差異,生長(zhǎng)學(xué)結(jié)果描述于圖3.
所有亞組病人之間的葡萄糖和HOMA值和激素水平無(wú)顯著性差異。



ICPP病人的最后評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)

ICPP病人的生長(zhǎng)學(xué)結(jié)果

    全組的分析:GnRHa治療與未治療病人的比較
    兩組病人最后評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)見表3。
    兩組病人的BMI、BMD和身體組成相似,月經(jīng)特征持續(xù)時(shí)間、出血天數(shù)、痛經(jīng)、避孕藥的使用、正常妊娠和流產(chǎn)數(shù)無(wú)差異。未治療組初潮中位數(shù)年齡(11.8歲)較GnRHa治療組(13歲)低(P = 0.009)。
    GnRHa治療組與未治療組之間,臨床高雄性激素血癥的征兆(痤瘡、多毛)、血清睪酮、△4-雄烯二酮、DHEAS值和卵巢超聲檢查結(jié)果(最大卵巢體積和卵泡>12的病人百分?jǐn)?shù))無(wú)差異。但是,未治療組的卵巢體積大于10ml病人百分?jǐn)?shù)、基礎(chǔ)LH以及LH/FSH比值高于GnRHa治療組(分別為P = 0.03, P = 0.01和 P = 0.0008)。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生研究所的標(biāo)準(zhǔn)(高雄性激素血癥的臨床與生化表現(xiàn)和長(zhǎng)期無(wú)卵性月經(jīng)),32.1%的未治療組病人和11.1%的GnRHa治療組病人有PCOS(P = 0.019),在以診斷時(shí)BMI SDS、評(píng)價(jià)時(shí)年齡、初潮以來(lái)的時(shí)間調(diào)整PCOS發(fā)生率后,前兩個(gè)因素有較高的數(shù)值(分別為P = 0.035和P = 0.04),但第三個(gè)因素?zé)o顯著性(P = 0.078)。

所有病人的最后評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)

討論


    在本文中,我們研究了三組(性早熟、單純GHD、ISS)代表臨床主體病人以儲(chǔ)庫(kù)型GnRHa治療的有效性和長(zhǎng)期安全性。在這些治療中,使用GnRHa治療的目的為改善FH。以某些特征相匹配的拒絕GnRHa治療病人為未治療對(duì)照組。
     盡管已有了許多研究,但GnRHa治療是否改善FH的問(wèn)題仍然沒(méi)有明確的答案。在性早熟(8歲左右青春期開始)、青春期GHD或ISS的病人,GnRHa治療改善FH的可能性尚未最終確定。我們的結(jié)果說(shuō)明,因?yàn)橹委熃M和未治療組的FH相似,所以對(duì)所研究的實(shí)體使用GnRHa治療,F(xiàn)H無(wú)實(shí)質(zhì)上的改善。文獻(xiàn)報(bào)告的各種結(jié)果可能與使用不同的結(jié)束點(diǎn)、缺乏適當(dāng)?shù)膶?duì)照組、個(gè)體反應(yīng)的變異性有關(guān)。對(duì)于ICPP病人,我們研究中GnRHa治療女孩的FH與未治療女孩無(wú)差異,而預(yù)測(cè)成年身高相似。在Pasquino et al.最近的研究中,分析了87名GnRHa治療的(年齡6.5歲)和32名未治療的(6.8歲)ICPP女孩,治療組和未治療組的FH分別為159.8cm和154.4 cm(P < 0.01)。這些女孩的年齡小于我們研究的受試者,給以了更長(zhǎng)時(shí)間的曲普瑞林,可能解釋了對(duì)FH的有效結(jié)果。因此在治療8歲左右青春期開始的女孩,F(xiàn)H的改善即使存在,也很小。
    評(píng)價(jià)GnRHa治療有效性的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是所使用的結(jié)束點(diǎn)。為了說(shuō)明這個(gè)問(wèn)題,常常使用PAH與FH之間的差異作為有效性標(biāo)準(zhǔn)。正如我們研究中對(duì)ICPP分析使用△FH-PAH作為有效性結(jié)束點(diǎn),根據(jù)GP骨齡計(jì)算PAH的結(jié)果是不同的,當(dāng)使用發(fā)育一般預(yù)測(cè)表時(shí),低估了PAH(151.5與158.5 cm),說(shuō)明了身高增長(zhǎng)7cm;而當(dāng)使用發(fā)育提前預(yù)測(cè)表時(shí),PAH為158.2cm,與達(dá)到的FH(158.5 cm)相似。因此在估價(jià)為改善ICPP病人生長(zhǎng)而干涉治療時(shí),使用△FH-PAH作為有效性標(biāo)準(zhǔn)必須要考慮到這一點(diǎn)。
    在ICPP或青春期過(guò)早的病人,對(duì)GnRHa治療過(guò)程中和治療后的BMI模式存在爭(zhēng)論。某些作者報(bào)告了GnRHa治療中和治療后BMI顯著增加,而另外也有報(bào)告無(wú)影響,而在一項(xiàng)研究中觀察到了BMI的下降。在我們的研究中,在達(dá)到成年時(shí),GnRHa治療的ICPP和ISS病人的BMI中位數(shù)和BMI SDS中位數(shù)與未治療組無(wú)差異。在GH缺乏病人組,雖然開始治療時(shí)BMI中位數(shù)和BMI SDS中位數(shù)無(wú)差異,但在成年期,僅以GH治療的病人比GnRHa+GH聯(lián)合治療的病人更肥胖。我們將這種差異歸因于聯(lián)合治療病人以GH治療的時(shí)間更長(zhǎng)。
    雖然在GnRHa治療過(guò)程中BMD的下降與卵巢活動(dòng)的抑制有關(guān),但最近研究證明停止治療后BMD得以恢復(fù)。在我們的研究中,最終評(píng)價(jià)時(shí)(停止GnRHa治療后1.6–17.8年) ,GnRHa治療和未治療病人之間以身高調(diào)整的BMD無(wú)差異,而且,以DXA測(cè)定的成年期的脂肪量也無(wú)差異,提示了GnRHa治療未引起脂肪組織的累積增長(zhǎng)。發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明,以GnRHa治療的性早熟病人,在治療中或接近停止治療時(shí)脂肪組織增加。Heger et al.報(bào)告,50名曾經(jīng)接受GnRHa治療性早熟的成年婦女的FM百分?jǐn)?shù)(37%)高于我們的所有亞組受試者,然而他們的研究中沒(méi)有未治療的對(duì)照組。
    在所有研究組中,在平均GnRHa治療后1年出現(xiàn)初潮。GnRHa治療病人初潮年齡大于未治療組,這是預(yù)期的結(jié)果。在每一類病人亞組之間,月經(jīng)周期特征、避孕藥物的使用、痤瘡出現(xiàn)無(wú)差異,與以前報(bào)告的停止GnRHa治療后卵巢功能正常相一致。
    在我們的研究中,在成年期初期,未治療ICPP病人的卵巢體積大于GnRHa治療病人,這一結(jié)果與其它研究者的觀察不同。此外,未治療的ICPP病人有更高的體毛Ferriman-Gallwey得分、LH以及LH/FSH比值。
    關(guān)于CPP病人PCOS發(fā)生率的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有相當(dāng)大的不同。Boepple觀察到約半數(shù)GnRHa治療病人有PCOS,而Bridges et al.報(bào)告GnRHa治療期間有24%的PCOS發(fā)生率,相匹配的對(duì)照組僅為2%。Baek-Jensen et al.在GnRHa治療中和之后未觀察到PCOS。Heger et al.發(fā)現(xiàn),與正常人群相比,GnRHa治療病人的POCS發(fā)生率未增加。我們必須看到,上述研究中的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)并不一致。最近,F(xiàn)ranceschi et al.根據(jù)鹿特丹和雄性激素過(guò)多癥協(xié)會(huì)共識(shí)標(biāo)準(zhǔn),以GnRHa治療的ICPP婦女PCOS發(fā)生率分別為32%和30%,但其研究未設(shè)對(duì)照組。在我們的研究中,PCOS發(fā)生率(以1990年國(guó)家衛(wèi)生研究所超聲參考標(biāo)準(zhǔn)確定)與未治療組相似(17.2和30.8%, P = 0.32),不過(guò)當(dāng)以全組病人分為GnRHa治療組和未治療組,未治療組的PCOS發(fā)生率為32.1%,而治療組為11.1%(P = 0.02),在以BMI SDS和評(píng)價(jià)年齡調(diào)整后未治療組仍然有較高的PCOS發(fā)生率,但以初潮以來(lái)的時(shí)間調(diào)整后就不高。然而,不能排除選擇性的偏差,也就是說(shuō),未治療組有更大的卵巢功能障礙問(wèn)題。
結(jié)論,本長(zhǎng)期追蹤研究證明,兒童期和青春期初期以GnRHa治療至少對(duì)青春期后期和成年期初期的BMI、BMD、身體組成和卵巢功能無(wú)不利影響。ICPP女孩在年齡中位數(shù)8歲開始GnRHa治療時(shí),最終身高未增長(zhǎng)。不存在GnRHa治療致使出現(xiàn)PCOS或月經(jīng)無(wú)規(guī)律的證據(jù)。

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