隨著對(duì)小于胎齡兒(small for gestational age infant,SGA)短期及長(zhǎng)期健康影響認(rèn)識(shí)的日漸深入,兒科醫(yī)生越來(lái)越重視對(duì)SGA的防治與管理。SGA的發(fā)病率為5%~10%,研究證實(shí)SGA短期不良結(jié)局主要有容易出現(xiàn)體溫調(diào)節(jié)問(wèn)題、低血糖、血液系統(tǒng)問(wèn)題,甚至病死率增高,而長(zhǎng)期不良結(jié)局主要有生長(zhǎng)遲緩、神經(jīng)發(fā)育障礙,乃至成年期代謝綜合征發(fā)病率增加等。無(wú)論是SGA領(lǐng)域的研究還是臨床管理,其首要核心是如何科學(xué)合理地界定SGA。
目前比較公認(rèn)的SGA定義是指嬰兒出生體重低于同胎齡體重嬰兒的第10或者第3百分位。也有組織將其定義為出生體重和(或)身長(zhǎng)低于同胎齡平均值的至少2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,但由于新生兒身長(zhǎng)測(cè)量的準(zhǔn)確性等問(wèn)題使得在臨床實(shí)際應(yīng)用中,利用出生身長(zhǎng)定義的程度遠(yuǎn)不如出生體重。不僅僅是指標(biāo)選擇的問(wèn)題,在SGA的界定中更需要引起重視的是選擇何種參考值作為界定標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。例如,采用不同參考值標(biāo)準(zhǔn)判斷同一個(gè)新生兒體重可能會(huì)得出不一樣的結(jié)論。全球多中心的INTERGROWTH-21標(biāo)準(zhǔn)采用了8個(gè)中高收入國(guó)家的數(shù)據(jù),盡管研究發(fā)現(xiàn)這一標(biāo)準(zhǔn)在這8個(gè)國(guó)家間人群差異并不大,但是如果用來(lái)判定中國(guó)香港地區(qū)嬰兒出生體重,與中國(guó)香港本地標(biāo)準(zhǔn)相比則會(huì)大大增加SGA的比例[1]。事實(shí)上,采用世界衛(wèi)生組織的生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)男女?huà)雰旱某錾w重以及不同人群間還是存在一定差異。因此,更多學(xué)者建議在選擇SGA的參考標(biāo)準(zhǔn)時(shí)如果有合適的本國(guó)背景的參考值,應(yīng)優(yōu)先考慮采用。此外,也有學(xué)者提出,SGA的定義還需要根據(jù)母親身高體重、胎次以及種族進(jìn)行個(gè)性化考量,但是這一想法尚未受到學(xué)術(shù)界普遍接受認(rèn)可。
除了足月SGA,更具挑戰(zhàn)的是早產(chǎn)兒SGA的定義問(wèn)題。目前很多早產(chǎn)兒使用的SGA標(biāo)準(zhǔn)是基于不同胎齡出生早產(chǎn)兒的出生體重參考值,問(wèn)題在于很大一部分早產(chǎn)兒本身存在胎兒生長(zhǎng)受限,所以利用胎齡<37周早產(chǎn)兒的出生體重作為SGA的標(biāo)準(zhǔn),會(huì)明顯低于用胎兒超聲估計(jì)體重對(duì)胎齡37周以前胎兒建立的標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)樘撼暤臄?shù)據(jù)包括了絕大多數(shù)正常、未出生的胎兒。因此,如果用早產(chǎn)兒的出生體重標(biāo)準(zhǔn)往往會(huì)低估早產(chǎn)兒中SGA的發(fā)病率。因此,目前建議早產(chǎn)兒SGA的診斷應(yīng)采用胎兒生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn),而不能用出生體重標(biāo)準(zhǔn)[2]。
SGA的病因識(shí)別對(duì)于生后管理具有重要意義。SGA病因具有多樣性,混雜了生理性(父母身材矮?。┖筒±硇裕阁w、胎兒和胎盤(pán))因素。
1.母體原因:
母體原因比較復(fù)雜,有母親已有的基礎(chǔ)疾病,也有妊娠前和妊娠期的環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)和行為等因素。慢性高血壓、先天性心臟病等血管相關(guān)的母體基礎(chǔ)疾病是SGA的一方面病因;慢性腎病和自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等)則可通過(guò)影響胎兒微循環(huán),引起缺氧和SGA[3]。妊娠期糖尿病在肥胖婦女中較常見(jiàn),高糖會(huì)導(dǎo)致巨大兒,但高糖也可損傷胎盤(pán)蛻膜血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起胎盤(pán)血流灌注不足,導(dǎo)致SGA[4]。另外,隨著生育年齡的延遲,妊娠期并發(fā)癥(如妊娠高血壓綜合征)的發(fā)病率逐年增高,胎兒正常的生長(zhǎng)發(fā)育也面臨著新的挑戰(zhàn)。高海拔、缺氧環(huán)境,母親營(yíng)養(yǎng)缺乏、營(yíng)養(yǎng)素的比例不合理、妊娠期不良行為習(xí)慣(如吸煙、酒精攝入、毒品使用)均可導(dǎo)致SGA[5]。
2.胎兒原因:
胎兒本身的結(jié)構(gòu)性或染色體異常是SGA的重要病因,5%~20%的SGA由基因異常引起[6]。宮內(nèi)感染引起了5%~10%的SGA。感染致SGA的機(jī)制與細(xì)胞損傷和溶解相關(guān),病毒性感染主要包括巨細(xì)胞病毒、水痘病毒等,寄生蟲(chóng)感染則涉及弓形蟲(chóng)病等[7]。盡管細(xì)菌性感染致SGA的病例較少,但不能忽視梅毒、支原體和衣原體感染均可使SGA發(fā)生[6]。雙胎的SGA風(fēng)險(xiǎn)是單胎妊娠的5~10倍。25%的雙胎中存在SGA,同卵雙胎由于胎盤(pán)共享不均和雙胎輸血綜合征有更高的SGA風(fēng)險(xiǎn)[8]。
3.胎盤(pán)原因:
胎盤(pán)是一個(gè)多功能的器官,任何一項(xiàng)功能的損傷或缺陷都可能影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育,從而導(dǎo)致SGA。約有3%的新生兒會(huì)因胎盤(pán)原因產(chǎn)生SGA[4]。胎盤(pán)損傷造成的灌注不足、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸缺陷或氣體交換的異常是SGA較常見(jiàn)的病理機(jī)制。因此,胎盤(pán)疾病如胎盤(pán)梗死、血管瘤、慢性絨毛膜炎等可通過(guò)限制子宮胎盤(pán)血流引起SGA。此外,胎盤(pán)發(fā)育過(guò)程中所必需的生長(zhǎng)因子和激素的異常影響胎盤(pán)絨毛成熟和血管發(fā)育,也會(huì)導(dǎo)致SGA發(fā)生[9]。然而,對(duì)胎盤(pán)的功能還知之甚少,詳細(xì)的胎盤(pán)病理在臨床很難獲得,所以經(jīng)常會(huì)面對(duì)不明原因的SGA。
縱觀SGA復(fù)雜的病因,一種管理模式可能不適用于各種不同原因的SGA。對(duì)于宮內(nèi)沒(méi)有能夠達(dá)到生長(zhǎng)潛力的胎兒,出生后如能有一個(gè)良好的追趕生長(zhǎng),可能達(dá)到胎兒的重編程作用;而對(duì)生理性SGA(在足月SGA兒中占高達(dá)70%),應(yīng)避免追趕生長(zhǎng)過(guò)快可能導(dǎo)致的兒童肥胖。對(duì)追趕生長(zhǎng)困難的兒童,仔細(xì)的病因分析有助于更好地管理。
現(xiàn)實(shí)生活中,兒科臨床醫(yī)生在管理SGA時(shí),因受限于產(chǎn)科和兒科之間的對(duì)接,對(duì)SGA母親妊娠期情況了解不全面,易忽略SGA的病因。不同病因?qū)GA結(jié)局影響不同,例如,母親矮小顯著增加SGA生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而母親高血壓和生殖器皰疹感染則不增加生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10];與單胎相比,多胎的SGA具有較低的認(rèn)知發(fā)育水平[11]。
臨床醫(yī)生在管理SGA時(shí),根據(jù)病因及追趕生長(zhǎng)曲線,結(jié)合認(rèn)知功能及代謝指標(biāo)的檢測(cè),全面分析,綜合評(píng)定,尋找基于結(jié)局受益最大化的最適追趕生長(zhǎng)模式極為必要。研究發(fā)現(xiàn),1歲內(nèi)體重追趕生長(zhǎng)過(guò)快(標(biāo)準(zhǔn)差分?jǐn)?shù)>0.67)的SGA具有較高的空腹胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)水平;SGA出生時(shí)的低胰島素水平和高胰島素敏感性在3歲時(shí)轉(zhuǎn)化為胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)也與追趕生長(zhǎng)有關(guān);生后自發(fā)追趕生長(zhǎng)的SGA 4歲時(shí)的胰島素抵抗水平高于適于胎齡兒。此外,自發(fā)追趕生長(zhǎng)的SGA在3歲和6歲時(shí)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(血管硬化生物指標(biāo))與相似身高、體重的適于胎齡兒及未追趕生長(zhǎng)的SGA相比明顯增厚[12]。而對(duì)100萬(wàn)名瑞典兒童的研究發(fā)現(xiàn)SGA的學(xué)校表現(xiàn)較正常兒童差,這一差別在追趕生長(zhǎng)后消失[13]。因此,追趕生長(zhǎng)一方面可降低矮小癥、認(rèn)知功能受損的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),另一方面又可能增加代謝性及血管性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
SGA最佳追趕生長(zhǎng)模式是困惑兒科醫(yī)生曠日已久的問(wèn)題,但臨床證據(jù)相當(dāng)缺乏。一項(xiàng)研究利用美國(guó)20世紀(jì)60年代的大型出生隊(duì)列數(shù)據(jù)庫(kù),分析SGA不同生長(zhǎng)模式(不追趕生長(zhǎng)、4月齡后生長(zhǎng)速度減慢、緩慢追趕生長(zhǎng)、適度追趕生長(zhǎng)及過(guò)度追趕生長(zhǎng))對(duì)兒童不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè),發(fā)現(xiàn)在適度追趕生長(zhǎng)模式中,即在前4個(gè)月,體重快速增長(zhǎng)至同年齡同性別兒童體重的第30百分位左右,之后以較緩和的速度增長(zhǎng),至7歲時(shí)達(dá)到第50百分位的生長(zhǎng)模式可不增高兒童不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[14]。該研究展示了SGA最適追趕生長(zhǎng)模式的特征,但是需要在不同人種更大范圍中進(jìn)行驗(yàn)證。
SGA遠(yuǎn)期可發(fā)生多種不良結(jié)局,如矮小癥、高內(nèi)臟脂肪或皮下脂肪含量、高血壓、認(rèn)知功能受損,因此對(duì)SGA的標(biāo)準(zhǔn)化管理、減少不良結(jié)局的發(fā)生尤為重要。國(guó)內(nèi)尚無(wú)對(duì)SGA的管理臨床指南出臺(tái),國(guó)際上有影響力的SGA診治指南或共識(shí)包括:2003年國(guó)際SGA發(fā)展建議會(huì)議共識(shí)聲明(簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)際共識(shí))、美國(guó)Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)制定的多份共識(shí)聲明以及2011年拉丁美洲SGA共識(shí)。
SGA生后多會(huì)出現(xiàn)追趕生長(zhǎng),但與SGA在出生診斷時(shí)更多采用出生體重界定不同,SGA追趕生長(zhǎng)的核心在于身高的追趕而不是體重的追趕。國(guó)際共識(shí)將追趕性生長(zhǎng)定義為生長(zhǎng)速度(cm/年)大于同年齡同性別兒童的中位數(shù),或者當(dāng)患兒的身長(zhǎng)(高)超過(guò)了同年齡同性別兒童的第3百分位或者-2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)可以認(rèn)為已經(jīng)達(dá)到了追趕性生長(zhǎng)。90%的SGA在出生后1年內(nèi)開(kāi)始追趕性生長(zhǎng),一般在2年內(nèi)都會(huì)達(dá)到正常身高。早產(chǎn)SGA比足月SGA需要更長(zhǎng)的時(shí)間完成追趕性生長(zhǎng),但是仍然有10%~15%的SGA不能在2歲內(nèi)完成追趕生長(zhǎng),這部分患兒在18歲時(shí)診斷矮小癥的相對(duì)危險(xiǎn)度大大增加。針對(duì)SGA追趕生長(zhǎng)的時(shí)間窗,拉丁美洲專(zhuān)家共識(shí)建議在1歲內(nèi)每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪,1~2歲每6個(gè)月進(jìn)行1次隨訪,每次均測(cè)量身長(zhǎng)、體重、頭圍[15]。對(duì)于沒(méi)有追趕生長(zhǎng)導(dǎo)致矮小的SGA,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局建議最早可從2歲開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療[16],歐洲建議從4歲開(kāi)始生長(zhǎng)激素治療。
盡管?chē)?guó)外的指南建議可以作為參考,但是由于不同人種及文化習(xí)慣不同,基于中國(guó)SGA的病因及生后最佳追趕生長(zhǎng)模式的研究仍應(yīng)是未來(lái)出臺(tái)中國(guó)SGA管理指南的重要依據(jù)所在。
總之,SGA由于其病因本身非常復(fù)雜,而復(fù)雜的病因與其生后不同的生長(zhǎng)模式交互作用又進(jìn)一步對(duì)其長(zhǎng)期健康結(jié)局產(chǎn)生不同影響。因此,科學(xué)管理SGA需要在臨床上恰當(dāng)界定SGA基礎(chǔ)上,對(duì)成因進(jìn)行分析,并在此基礎(chǔ)上總結(jié)不同類(lèi)型SGA的最佳成長(zhǎng)模式,這可能是未來(lái)針對(duì)SGA管理最為重要的研究方向。
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