兒童輪狀病毒胃腸炎免疫預防專家共識(2020 版)
A 組輪狀病毒(rotavirus，RV)是全球<5 歲兒童重度胃腸炎及死亡的主要病 原，幾乎每名兒童在 5 歲之前均感染過≥1 次 RV[1]。輪狀病毒胃腸炎(rotavirus gastroenteritis，RVGE)住院患者多為<2 歲嬰幼兒，重癥或死亡病例主要為<1 歲嬰兒[1,2]。中國<5 歲兒童腹瀉死亡中 RVGE 導致的死亡占 35%[3]。RVGE 尚無特效 治療藥物，衛(wèi)生條件的改善不能有效控制 RV 的傳播，接種疫苗是預防 RVGE 的 最有效措施[1,4,5]。2013 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)提出 了"肺炎和腹瀉綜合全球行動計劃"，該計劃的目標之一是至 2025 年全球可預防 的重度腹瀉較 2010 年降低 75%[6]。
目前在中國上市使用的 RV 疫苗包括 2001 年上市的口服 RV 活疫苗(Lanzhou lamp rotavirus vaccine，LLR)和 2018 年上市的口服五價重配 RV 減毒活疫苗 (pentavalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine，RV5)。兩種疫 苗現(xiàn)均未納入國家免疫規(guī)劃(national immunization program，NIP)。2019 年，中華預防醫(yī)學會組織流行病學、病毒學、免疫學、兒科學、衛(wèi)生管理等專 家研討中國兒童 RVGE 免疫預防策略。本共識通過檢索 PubMed、Medline、 EBSCO、中國維普、中國知網(wǎng)等期刊數(shù)據(jù)庫，收集和分析 RVGE 疾病負擔、RV 疫 苗保護效力和效果、RV 疫苗安全性等已發(fā)表文獻，結合中國 RV 疾病監(jiān)測數(shù) 據(jù)、WHO 關于 RV 疫苗立場文件和專家研討意見編寫而成，旨在為中國兒童 RV 疫苗使用提供相關科學信息，供專業(yè)技術人員在相關工作中參考使用。
1 病毒基本特征
RV 屬于呼腸孤病毒科(Reoviridae)輪狀病毒屬，是無包膜雙鏈 RNA 病毒。 病毒顆粒分為外層衣殼、內層衣殼和核心 3 層，內含 11 個雙鏈 RNA 片斷組成的 病毒基因組，編碼 6 個結構蛋白和 6 個非結構蛋白[7]。不同 RV 在感染同一宿主 細胞時，11 個 RNA 片段可能會在病毒增殖過程中發(fā)生重配(reassortment)，這 也是自然界中大量不同 RV 株出現(xiàn)和存在的重要原因之一。根據(jù)內層衣殼蛋白 VP6 抗原特征將 RV 分為 10 個組群(group)(A~J 組)[8]。A 組 RV 可感染人和多數(shù) 哺乳動物，也是<5 歲兒童急性胃腸炎(腹瀉)最為常見的病原體[9]。外層衣殼蛋 白 VP7 和 VP4 分別決定 RV 不同的 G 血清(基因)型(簡稱 G 型)和 P 血清(基因)型 (簡稱 P 型)。由于 G 型與 P 型的變化可以是獨立的，通常采用 G 和 P 雙命名系 統(tǒng)來確定毒株類型[7]。全球最常見感染人類的 A 組 RV 有 6 個 G 型(G1、G2、G3、 G4、G9、G12)和 3 個 P 型(P[4]、P[6]、P[8])。在 G 和 P 組合中，G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8]和 G12P[8]約占所有人類 RV 毒株的 90%以上 [7]。不同的毒株可以同時在自然界中循環(huán)，優(yōu)勢流行毒株也可以因地理區(qū)域和流 行季節(jié)的變化而不同或改變[10]。
RV 抵抗力較強，可通過胃酸屏障進入小腸造成感染。RV 在外環(huán)境中相當穩(wěn)
定，在飲用水和生活用水中可存活數(shù)日至數(shù)周，在人手上可存活≥4 h，約 50%
濕度條件有利于 RV 在空氣和物體表面存活，其感染性可保持數(shù)天[11]。含氯消毒
劑(游離氯>20 000 ppm)、含碘消毒劑(游離碘>10 000 ppm)、含 70%乙醇的
0.5%w/v 葡萄糖酸氯己定或含>40%異丙醇的季銨化合物、高濃度(95%)的乙醇、
紫外線、高溫(潮濕 100 °C或干燥 60 °C)對病毒具有較好的殺滅作用[12]。RV 感
染劑量低，<100 個病毒粒子即可感染[13]。感染 RV 的患者發(fā)病第 2-5 天糞便中病
毒量最大，初次感染的患者其糞便排毒量很高(每克含 1012 個病毒粒子)[1]。RV 感
染主要影響小腸絨毛頂端的成熟腸道細胞，細胞被破壞后，會影響營養(yǎng)物質的
消化吸收，引起分泌性腹瀉[1]。通常認為 RV 型別與感染后的臨床嚴重程度無關 [1]。
2 免疫保護
2.1 免疫保護性機制
RV 感染可誘導體液免疫和細胞免疫。RV 的 VP4(P 型)和 VP7(G 型)蛋白對機 體免疫力有重要作用，可誘導型特異性和型交叉性中和抗體[14]。RV 疫苗可誘導 異型免疫，這可能是由于誘導了針對 VP4 或 VP7 上異型表位的保護性抗體反 應，針對 VP6 或 NSP1 上共同抗原產(chǎn)生的抗體保護作用，或者是誘導了交叉反應 的保護性 T 淋巴細胞反應[15]。病毒感染后血清中 RV 特異性 IgG 抗體水平升高， 具有中和病毒的作用[16]。血清中 RV 特異性 IgA 具有中和抗體活性，對感染后的 病毒及時清除以及預防再次感染起著至關重要的作用[17]。腸道內 RV 特異性分泌 性 IgA 也在長期抵御 RV 感染中發(fā)揮主效應[18]。糞便中 RV 特異性 IgA 水平與抗 RV 感染有關。細胞介導的免疫反應很可能與保護力和疾病恢復有關[19]。
2.2 初次感染與重復感染的保護效力
在墨西哥、幾內亞比紹及印度等進行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，RV 初次感染引起的 RVGE 嚴重程度明顯重于重復感染，初次感染可以減少后續(xù)感染的次數(shù)及嚴重程 度，且隨著感染次數(shù)的增加保護率增強[20,21,22]。這表明 RV 的重復感染可誘導長期 的免疫保護，提示開發(fā)和應用疫苗預防 RV 感染的可行性及預防初次感染的重要 性。墨西哥、幾內亞比紹的研究顯示初次感染對后續(xù) RVGE 的保護效力為 70%~ 77%，二次感染后對后續(xù)中到重度 RVGE 的保護效力為 100%[20,21];而印度的研究顯 示嬰幼兒在初次感染后對后續(xù) RVGE 的保護效力為 43%，重復感染 3 次以后才會 對后續(xù)的中到重度 RVGE 保護效力達到 79%[22]。其原因在于印度兒童相較于墨西 哥、幾內亞比紹兒童首次感染 RV 的時間較早，印度 6 月齡兒童中有 56%已感染 RV[22]，而墨西哥、幾內亞比紹這一比例只有 34%和 26%[20,21]。兒童早期感染比例高 與當?shù)厝?nbsp;RVGE 流行強度及環(huán)境中 RV 高病毒載量有關。鑒于誘導 RV 中和抗體 的能力取決于年齡，兒童的早期感染可能不會誘導有效的保護性免疫應答。因 此，亞洲和非洲最貧窮國家兒童的早期感染會影響疫苗保護效力，導致自然感 染和疫苗接種的效果減弱[22]。
2.3 交叉保護
RV 不同型別間具有不完全的交叉保護作用，但自然感染或接種疫苗后所產(chǎn) 生的 RV 不同型別交叉反應的機制尚不完全清楚[16,23]。墨西哥隨訪 2 年的研究顯 示，初次感染后所產(chǎn)生抗體可針對同型反應及不同型別交叉反應，但針對同型 反應更強烈，重復感染可誘導更廣泛的血清型抗體反應[20]。而印度研究顯示， 第 2 次或第 3 次 RV 感染后對后續(xù)的感染可產(chǎn)生同型及不同型別的交叉保護[22]。
國際上廣泛使用的單價 RV 疫苗(Rotarix，RV1，GlaxoSmithKline)的毒株 型別為 G1P[8]，相較于五價 RV 疫苗(RotaTeq，RV5，Merck & Co.，Inc.)包含 的毒株型別(G1~G4，P[8])較少，但在全球上市后使用的結果顯示，RV5 與 RV1 的保護效果相似，在亞洲及非洲的研究也顯示 RV1 對于非疫苗株型別有較好的 保護作用，說明疫苗的使用可以在兒童中引發(fā)廣泛的異型保護性免疫[24]。
3 臨床表現(xiàn)、診斷與治療
3.1 RVGE
典型病例的潛伏期為 1~3 d，平均 2 d(95%CI:1.4~2.4 d)[25]。主要臨床 表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、發(fā)熱等，因腹瀉和嘔吐導致不同程度脫水，進而引起電解 質紊亂，嚴重者出現(xiàn)休克、死亡。重度 RVGE 占腹瀉住院患兒的 40%~60%[26]。<2 歲的 RVGE 患兒出現(xiàn)重度腹瀉的比例高于>2 歲患兒，可發(fā)生多次感染。
妊娠 32 周以前出生的早產(chǎn)兒，由于胎盤母傳抗體被動轉移不足、減少或受 損，可增加發(fā)生嚴重 RVGE 和住院的風險。低出生體質量(1 500~2 499 g)和極 低出生體質量(1 500 g)的嬰兒，可因 RVGE 住院的風險最高[27]。先天性免疫功 能低下或因器官移植而進行抗排異反應治療的兒童或成年人均易發(fā)生重型的遷 延性 RVGE[2]。
3.2 并發(fā)癥
RV 可進入血液引起全身感染。約 90%的 RV 感染兒童可在癥狀出現(xiàn)后的 5 d 內發(fā)生抗原血癥[28]，在 RVGE 患兒血漿及死于 RV 感染的患兒腦脊液、腹水、肺 組織中可檢測到 RV 抗原[29]。部分 RVGE 患兒可并發(fā)肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)及自身免疫 性疾病，如良性發(fā)熱性驚厥、其他癲癇發(fā)作(發(fā)熱或無發(fā)熱)、急性腦膜炎、急 性小腦炎、腦白質病變、急性出血性腦水腫、新生兒壞死性小腸結腸炎、1 型 糖尿病和乳糜瀉等[30,31]。
3.3 診斷與治療
根據(jù)病例的流行病學特征、臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結果進行診斷。實驗室 檢測可采用酶免疫試驗(enzyme immunoassays，EIA)檢測糞便標本中 RV 抗原， 或應用反轉錄聚合酶鏈反應(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)等方法檢測病例糞便/嘔吐物中 RV 核酸，或進行 RV 分離培 養(yǎng)并用中和試驗鑒定病毒。
目前尚無針對 RV 的特異藥物，臨床上主要針對脫水和電解質紊亂等進行對 癥治療[1]。補鋅、母乳喂養(yǎng)也是必要的。補鋅有助于縮短病程，降低腹瀉嚴重程 度，減少腹瀉糞便量，進而改善患者的預后，減少腹瀉病復發(fā)[32]?？咕貙?nbsp;RV 無效，但可用于 RVGE 合并細菌感染的控制。
4 流行病學特征
4.1 傳染源與傳播方式
RV 患者和隱性感染者(無癥狀的病毒感染者)是主要傳染源。隱性感染者在 新生兒、兒童和成年人中常見[33]，包括衛(wèi)生保健工作者。RV 主要通過糞-口途徑 直接傳播，也可通過接觸被糞便(或嘔吐物)及其飛沫污染的物品、手、用具等 間接傳播，進食被病毒污染的水和食物也可能引起感染[13]。通常感染者從發(fā)病 前 2 d 和出現(xiàn)癥狀后 4~8 d 內通過糞便排出大量病毒[13]，免疫缺陷的 RV 感染 者的排毒時間會更長。
4.2 人群易感性
RV 的 VP4 蛋白裂解后的 VP8*在受體識別中發(fā)揮重要功能。早期研究顯示唾 液酸是某些動物 RV 結合的受體，而后來發(fā)現(xiàn)人和多數(shù)動物 RV 是唾液酸不敏感
的[34]。近來研究表明組織血型抗原(histo-blood group antigen，HBGA)和黏蛋 白核心(mucin core)等可以與某些 P 型 VP8*蛋白結合，是 RV 的潛在受體[35,36]。RV 與糖受體的結合與 P 型有關，具有型別特異性。人群中廣泛流行的 P[4]、 P[6]、P[8]型 RV 可以與不同類型的 HBGA 和黏蛋白核心相互作用，其中 P[6]只 結合 H1 型 HBGA, P[8]/P[4]既與 H1 型 HBGA 相互作用，也可以與黏蛋白核心 2/4/6 及 lewis b 血型抗原結合;不常見的人 P[9]、P[14]、P[25]型 RV 特異性 結合 A 型 HBGA;感染新生兒的 P[11]型 RV 結合I型和II型 HBGA 前體[36,37]。流行 病學研究顯示 P[8]和 P[4] RV 傾向感染分泌型血型個體，P[6] RV 感染 lewis 陰性血型個體而與分泌型血型無關[38,39]。分泌型和 lewis 型取決于機體糖基轉移 酶 FUT2 和 FUT3 基因表達，FUT2 等糖基轉移酶負責調控個體 HBGA 的表達[40]。 HBGA 等型別在不同地區(qū)和人群中的分布會影響全球 RV 型別的流行及人體對疫 苗毒株的敏感性，從而影響 RV 疫苗的保護效力[40]。
4.3 發(fā)病人群
RV 感染以<5 歲兒童為主，幾乎所有兒童在 5 歲之間都感染過≥1 次 RV。 17%的 RVGE 住院發(fā)生于出生后 6 個月內嬰兒，40%和 75%分別發(fā)生于<1 歲和<2 歲兒童[41]。RV 感染導致的死亡主要發(fā)生在<1 歲兒童[1]。2008 年至 2016 年全球 RV 監(jiān)測網(wǎng)絡(global rotavirus surveillance network，GRSN)數(shù)據(jù)顯示，國 際上疫苗使用之前 RVGE 的中位年齡為 12 月齡，而在疫苗使用之后，RVGE 的中 位年齡為 15 月齡。在未使用 RV 疫苗的情況下，RVGE 的患兒中:0~5 月齡占 18%;6~11 月齡占 39%，12~23 月齡占 29%;而 RV 疫苗接種后，0~5 月齡及 6~11 月齡所占比例下降(13%、32%)，12~23 月齡占比上升(36%)[42]。
中國 2009 年至 2016 年哨點醫(yī)院<5 歲 RVGE 住院患兒中，年齡分布接近未 使用 RV 疫苗的情況，0~5 月齡占 16%，6~11 月齡占 37%，11~23 月齡占 38%;重度 RVGE 多見于 6~24 月齡兒童[43]。2014 年全國報告法定傳染病"其他感 染性腹瀉"病例中，RVGE 確診病例以<5 歲兒童為主，占 RVGE 確診病例總數(shù)的 92.2%;≤1 歲的嬰幼兒占總確診病例的 79.8%，提示≤1 歲嬰幼兒是 RV 感染的 主要人群[44]。中國傳染病報告數(shù)據(jù)和哨點監(jiān)測結果均顯示，<2 歲兒童發(fā)病人數(shù) 多，重癥比例高，是 RVGE 防控的重點人群。由于 RVGE 重癥病例中 0~5 月齡所 占比例超過 15%，因此要有效預防 RVGE，應盡早接種 RV 疫苗。
4.4 流行季節(jié)
RVGE 全年均可發(fā)生。全球各地區(qū) RV 流行的模式差別較大。在四季分明的 地區(qū) RV 感染主要發(fā)生在秋冬季節(jié)，但在季節(jié)性不明顯的熱帶地區(qū)，RV 全年流 行強度相差不大，不具有明顯季節(jié)性流行特征。在非洲、南亞和亞洲某些地 區(qū)，RV 的高發(fā)季節(jié)檢出率為 31%~48%;低發(fā)月份為 15%~23%;而在北美、歐 洲和澳大利亞，RV 秋冬季高發(fā)月份的檢出率為 17%~60%，夏季低發(fā)月份檢出率 為 4%~11%[45]。RV 疫苗的使用不僅可顯著降低 RV 流行高峰，且可推遲 RV 流行 的高峰季節(jié)。美國 2006 年將 RV 疫苗納入 NIP 后，2007 年至 2008 年的監(jiān)測數(shù) 據(jù)顯示 RV 季節(jié)性流行高峰相較于 RV 疫苗使用前時間推遲，分別推遲 15 周和 8 周[46]。因此 RV 疫苗的使用可改變 RV 流行的季節(jié)性特征，連續(xù)監(jiān)測十分必要。
2008 年至 2016 年中國 RV 哨點監(jiān)測顯示，中國 RV 流行具有明顯的季節(jié) 性，RVGE 發(fā)病人數(shù)一般從 10 月至 11 月開始增多，12 月至次年 1 月達高峰，高 峰月份 RV 檢出率為 60%~70%;6 月至 7 月為 RV 流行低發(fā)季節(jié)，檢出率為 5%~ 10%;南方流行高峰可晚于北方 1~2 個月[43]。
4.5 流行地區(qū)
RVGE 在全球廣泛流行。RV 檢出率有地區(qū)性差異。2008 年至 2016 年 GRSN 監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在尚未將 RV 疫苗納入 NIP 的國家，急性胃腸炎(acute gastroenteritis，AGE)住院患兒中 RV 檢出率為 38.0%(95%CI:4.8%~ 73.4%)，其中非洲區(qū)為 38.2%、美洲區(qū) 37.5%、東地中海區(qū) 35.7%、歐洲區(qū) 36.3%、東南亞區(qū) 37.2%和西太區(qū) 42.3%;在將 RV 疫苗納入 NIP 的國家，AGE 住 院患兒中 RV 檢出率下降至 23%;納入疫苗后 RV 總體檢出率相對降低了 39.6%(95%CI:35.4%~43.8%)，其中非洲地區(qū)下降幅度為34.5%(95% CI: 27.0%~42.0%)，美洲地區(qū)為 39.6%(95%CI:29.7%~49.4%)，東地中海地區(qū)為 26.4%(95%CI:15.0%~37.8%)，歐洲地區(qū)的下降幅度為 55.2%(95%CI:43.0%~ 67.4%)[42]。
2009 年至 2016 年中國 RV 監(jiān)測網(wǎng)絡數(shù)據(jù)顯示，AGE 病例中 RV 總檢出率為 29%，不同省份 AGE 住院兒童檢出率變化范圍較大(10%~55%);東部地區(qū)檢出率 (30%)顯著低于中西部地區(qū)(40%);2012 年至 2016 年<5 歲 AGE 病例中 RV 檢出率 從 40%下降至 30%[43]。
4.6 RV流行毒株
中國 RV 監(jiān)測的數(shù)據(jù)顯示，2012 年后中國主要流行的 RV 毒株為 G9P[8]、 G3P[8]、G1P[8]、G2P[4]和 G4P[8][43]，在每個時間段內均未觀察到中國不同地 區(qū)之間存在優(yōu)勢基因型差異。1998 年至 2000 年中國<5 歲兒童腹瀉病例中 RV 流 行株主要為 G1 型(72.7%)，其次為 G3 型(14.2%)和 G2 型(12.1%)[47]，2003 年 8 月至 2007 年 7 月 G3 型變?yōu)閮?yōu)勢流行株，構成比超過 50%[48]。2009 年至 2010 年 G3 型仍然是中國主要的 RV 流行毒株，但 G1 型和 G9 型的比例增加[43]。2012 年 至 2017 年 G9P[8]取代 G3P[8]成為優(yōu)勢毒株，占比達 78%，至 2018 年 G9P[8]占 91.56%[43]。
4.7 疾病負擔
2016 年全球超過 2.58 億<5 歲兒童感染 RV，發(fā)病率為 0.42 例/人年，重度 RVGE 發(fā)病率為 29.4/1 000 人年，約 18 882 800 例。1990 年至 2016 年，<5 歲 兒童 RVGE 死亡率下降 48.2%，但 2016 年全球<5 歲兒童仍因 RVGE 死亡 12.85 萬 例。2016 年接種 RV 疫苗挽救了 2.8 萬名<5 歲兒童的生命[49]。亞洲 2000 年至 2011 年薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每年<5 歲兒童 RVGE 住院率為 2.1‰~20.0‰，每年導 致約 14.5 萬人死亡;每年治療 RVGE 總成本(包括直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費 用和間接費用)最高的國家是中國(3.65 億美元)、日本(2.54 億美元)和印度 (0.14 億~0.72 億美元)[50]。
中國農村 2011 年至 2013 年以人群為基礎的研究顯示，北方和南方<5 歲兒 童 RVGE 年發(fā)病率分別為 54.7‰和 45.6‰[51]?；谥袊鴥和劳霰O(jiān)測網(wǎng)、全國 RV 監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)，采用 WHO 推薦的死亡估計方法進行估計，2003 年至 2012 年中 國<5 歲兒童因 RVGE 死亡總計約為 53 559 例，其中 92.7%(49 649 例)的 RVGE 相關死亡發(fā)生在農村;2012 年農村<5 歲兒童 RV 年死亡率為 0.33‰，是城市兒 童同期死亡率(0.03‰)的 11 倍[52]。2006 年至 2007 年基于醫(yī)院的調查顯示，華 東地區(qū) 5 個海濱城市的 RVGE 病例門診診治費約為 40.73 美元/次、住院診治費 用為 559.48 美元/次;估算中國 RVGE 年就診 300 萬人，經(jīng)濟負擔直接成本約 20 億元，總成本約 27 億元[53]。
RV 也可造成院內感染，常發(fā)生在 3~36 月齡的兒童，也可以造成新生兒和 老年人感染[54]。院內感染的兒童因延長了住院時間，每人額外增加住院費用為 500~2 500 美元[54]。
5 RV疫苗的有效性和安全性
5.1 RV疫苗
目前全球 6 個上市使用的 RV 疫苗均為口服減毒活疫苗，其中 4 個通過 WHO 預認證，包括 RotaTeq (RV5，默沙東公司，2008 年預認證)、Rotarix(RV1，葛 蘭素史克公司，2009 年預認證)、Rotavac (Bharat Biotech，2018 年預認證) 和 Rotasiil(印度血清研究所，2018 年預認證)。其中最近完成 WHO 預認證的 2 個疫苗 Rotavac 和 Rotasiil 僅在印度和巴勒斯坦使用。另外 2 個疫苗僅在生產(chǎn) 國使用(Rotavin-M1 在越南，LLR 在中國)。6 個 RV 疫苗的基本特點[55]見表 1。
表1 目前上市的輪狀病毒疫苗的特點 |
Table 1 Characteristics of rotavirus vaccines on the market Rotarix 和 Rotavac 3 種疫苗具有良好的安全性，對重度 RVGE 和所有原因所導 致胃腸炎的保護效力良好，且在低死亡率國家的保護效力優(yōu)于高死亡率國家， 未發(fā)現(xiàn) RV 疫苗接種會增加腸套疊的發(fā)病風險(表 2)。 |
表2 3 種國際上市輪狀病毒疫苗的保護效力和安全性 Table 2 Protective efficacy and safety of 3 rotavirus vaccines on the internationally market 有研究表明，2006 年至 2019 年全球 49 個國家在<5 歲兒童中 RVGE 住院率 降低 59%(46%~74%)，AGE 住院率降低 36%(23%~47%)，AGE 死亡率降低 36%(28%~ 46%)[57]。在較小年齡組實施 RV 疫苗接種的低兒童死亡率國家和在 RV 疫苗覆蓋率較高的國家，RVGE 住院率降低的幅度較大[57]。在因腹瀉住院的<5 歲 |
兒童中，RV 疫苗引入前的平均 RV 陽性率為 40% (28%~45%)，實施 RV 疫苗接種 4 年后平均 RV 陽性率為 20%(20%~20%)[57]?？傮w上 RV 疫苗對 RVGE 所致的住院 和死亡產(chǎn)生持續(xù)影響[57]。此結果對仍在考慮實施 RV 疫苗接種推廣的國家提供了 支持證據(jù)。 中國截至 2020 年 11 月前批準上市使用的 RV 疫苗包括 2018 年上市的口服 五價重配輪狀病毒減毒活疫苗(RV5)和 2001 年上市的 LLR。此外，蘭州生物制 品研究所的三價人-羊重配口服減毒活疫苗(LLR3)包含 3 種人-羊 RV 重配株，分 別為 G2、G3、G4 血清型，在 2012 年至 2014 年完成了III期臨床試驗，結果顯示 對重度 RVGE 的保護效力良好，且具有較好的安全性[58];武漢生物制品研究所的 口服六價重配 RV 活疫苗包含 6 種人-牛 RV 重配株，為 G1、G2、G3、G4、G8 和 G9 血清型，目前正在進行III期臨床試驗。 5.2 RV5 RV5 由來自人-牛(WC3)毒株重配的 G1、G2、G3、G4 和 P1A[8] 5 種型別 RV 重配株組成，每劑 2 mL。RV5 疫苗說明書接種程序為:接種對象為 6~32 周齡 嬰兒，全程需服用 3 劑，出生后 6~12 周齡口服第 1 劑，每劑間隔 4~10 周， |
第 3 劑不應晚于 32 周齡[59]。 5.2.2 免疫原性 在臨床試驗中，A 組 RV 特異性血清 IgA 抗體滴度的升高被用作測定 RV5 免 疫原性的指標之一。在接種疫苗前和第 3 次劑次接種后的 2~6 周收集血清，定 義抗體效價較基線升高 3 倍或更高為陽轉。試驗結果發(fā)現(xiàn)，疫苗接種組 IgA 抗 體血清陽轉率為 93%~100%，而安慰劑組血清陽轉率為 12%~20%，2 組具有顯 著性差異[59]。這表明 RV5 的免疫原性良好。 5.2.3 保護效力和效果 RV 疫苗的保護效力最主要是針對 RVGE 導致的重癥和死亡。一般國際上使 用 2 種評分方法作為重度 RVGE 的判斷標準，包括 Clark 評分≥17 和 Vesikari 評分≥11 可判斷為重度 RVGE 病例。III期臨床試驗從疫苗對重度 RVGE 和對任何 |
程度 RVGE 保護效力來衡量 RV 疫苗的效果。 有良好的保護效力。在 11 個國家和地區(qū)近 70 000 名嬰兒中開展的隨機、雙 盲、安慰劑對照研究顯示，RV5 對任何血清型所致重度 RVGE 的保護效力為 98%(95%CI:88.3%~99.9%)(Clark 評分≥17)[59,60]。對 G1~G4 血清型導致的任何 |
程度 RVGE 的保護效力為 74.0%(95%CI:66.8%~79.9%)[60]。疫苗對住院和急診 RVGE 保護效力分別為:G1 型 95.1%(95%CI:91.6%~97.1%)、G2 型 87.6%(95%CI:0~98.5%)、G3 型 93.4%(95%CI:49.4%~99.1%)、G4 型 |
89.1%(95%CI:52.0%~97.5%)、G9 型 100.0%(95%CI:67.4%~100.0%)和 G12 型 100.0%(95%CI:0~100.0%)[60]。在中國廣西壯族自治區(qū) 4 040 名 6~12 周齡健 康嬰兒中的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，該疫苗對預防任何血清型重度 RVGE 的保護效力為 95.5%(95%CI:71.9%~99.9%)(Clark 評分≥17)和 78.9%(95%CI:59.1%~90.1%)(Vesikari 評分≥11)，預防任何血清型導致的任 何程度 RVGE 的保護效力為 69.9%(95%CI:55.2%~80.3%)[61]。針對 G9 血清型導 致的任何程度和重度 RVGE 的保護效力分別為 67.4%(95%CI:45.2%~81.4%)和 88.3%(95%CI:67.1%~97.0%)(Vesikari 評分≥11)[61]。 RV5 于 2006 年在國外上市后的保護效果研究較多，而 RV5 在中國于 2018 |
年上市，目前缺乏中國上市后保護效果的數(shù)據(jù)。美國 2006 年將 RV5 納入 NIP， RV5 疫苗的保護效果分析顯示，接種 1 劑疫苗對預防 RVGE 住院和急診的保護效 果為 69%(95%CI:13%~89%)，2 劑次為 81%(95%CI:13%~96%)，3 劑次為 88%(95%CI:68%~96%)[62]。表明接種 3 劑次保護效果最好，但沒有完成完整 3 劑次接種仍可獲得一定程度的早期保護。而且與疫苗引入前(2001 年至 2006 年)相比，疫苗引入后(2007 年至 2016 年)美國接種 RV 疫苗的 0~4 歲兒童 RVGE 住院風險降低了 95%[63]。2009 年芬蘭將 RV 疫苗納入 NIP 后，與 2006 年至 2008 年相比，2012 年至 2014 年的 RVGE 門診患者和住院治療者減少 90%;此外， RVGE 在所有全因腹瀉病例中的占比從 52%下降至 12%[64]。在法國布雷斯特和 7 個 郊區(qū)開展的上市后注冊研究顯示，完成 RV5 免疫程序使 RVGE 住院的相對危險度 降低 98%(95%CI:83%~100%)[65]。奧地利 2008 年將 RV 疫苗納入 NIP，1 年后兒 童 RVGE 住院率下降 75%，并對其他年齡組有一定的間接保護作用，2010 年和 2011 年 15 歲兒童 RVGE 住院率分別下降了 70%和 64%[66]。日本 6~12 周齡健康嬰 兒接種 RV5 的研究顯示，對任何程度 RVGE 的保護效果為 74.5%(95%CI: 39.9%~90.6%)，對中重度 RVGE 的保護效果為 80.2%(95%CI:47.4%~94.1%)， 對重度 RVGE 的保護效果為 100.0%(95%CI:55.4%~100.0%)[67]。RV5 在拉丁美洲 |
12 個低收入和中高收入國家引入后的研究顯示，對重度 RVGE 的保護效果為 74.0%(95%CI:69.0%~78.0%)，對 RVGE 所致住院的保護效果為 73%(95%CI: 66.0%~78.0%)[68]。 從已發(fā)表的資料看，RV5 對于重度 RVGE 的保護效果好，完成全程接種的保 護效果為 88%~100%。將 RV5 納入 NIP 且接種率超過 70%的國家，接種兒童中 RVGE 的住院率和急診率均有明顯的下降。 國外III期臨床試驗 69 625 名受試者在任何一劑接種后 42 d 之內，RV5 受 試者和安慰劑受試者發(fā)熱(40.9%比 43.0%)、嘔吐(12.8%比 13.4%)、腹瀉(19.7% 比 19.1%)和便血(0.6%比 0.6%)的發(fā)生率均相似，RV5 受試者和安慰劑受試者腸 套疊發(fā)生率(1.7/10 000 比 1.4/10 000)差異無統(tǒng)計學意義[60]。表明疫苗安全性 |
良好。 慰劑受試者發(fā)熱(21.84%比 22.83%)、嘔吐(2.68%比 3.52%)、腹瀉(20.15%比 20.11%)的發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計學意義[61]。在第 1 劑接種后 7 d 內， 5.31%(107/2 015)的 RV5 受試者和 4.75%(96/2 019)的安慰劑受試者報告了腹 |
瀉，差異無統(tǒng)計學意義[61]。疫苗組報告 2 例腸套疊病例，1 例于首劑接種后 32 d 發(fā)生，1 例于第 3 劑疫苗接種后 53 d 發(fā)生，分析顯示與疫苗接種無明顯關聯(lián) |
性[發(fā)生率差值為 0.10%(95%CI:-0.09%~0.36%)，P=0.157][61]。2 例病例通過 空氣灌腸后 2 d 和 7 d 康復[61]。 RV5 無論在國外還是國內的III期臨床試驗均顯示出良好的安全性。常見的 不良反應包括發(fā)熱、腹瀉、嘔吐等在疫苗組和安慰劑組無差異，并且接種后未 發(fā)現(xiàn)腸套疊的風險增加[60,61]。 RV5 的一系列上市后研究對接種后的一般反應和是否增加腸套疊的風險進 行評估，不同來源與方法的數(shù)據(jù)所得結果不盡相同。美國通過疫苗不良事件報 告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Events Reporting System，VAERS)和疫苗安全性數(shù) 據(jù)鏈接(Vaccine Safety Datalink，VSD)進行的上市后安全性監(jiān)測顯示，1 400 |
萬劑 RV5 接種后，未發(fā)現(xiàn)其他嚴重不良事件的風險增加，包括便血、腦膜炎、 腦炎、癲癇、川崎病、心肌炎或革蘭陰性膿毒癥風險均未增加[69]。監(jiān)測數(shù)據(jù)顯 示 RV5 接種后腸套疊的風險沒有增加[69]。中國臺灣地區(qū) RV5 上市后，腸套疊總 住院率平均為 75.1/10 萬，較上市前更低(OR=0.84，95%CI:0.76~0.92)，疫 苗上市后 6~14 周齡嬰兒腸套疊住院率沒有增加[70]。 基于美國、德國、以色列、澳大利亞和日本的回顧性隊列研究及自身對照 病例系列(self-controlled case series，SCCS)研究薈萃分析結果顯示，RV5 在首劑接種后的 1~7 d 有增加腸套疊風險的可能，相對風險(RR)為 3.45~ 9.89，而第 2 劑和第 3 劑接種后則不增加腸套疊的風險。第 1 劑次 RV 疫苗接種 年齡越小(<3 月齡)，腸套疊增加的風險越低[71]。 全球疫苗安全咨詢委員會(GACVS)在 2011 年和 2013 年對 RV5 安全性進行審 核評估顯示，總體上 RV5 接種后發(fā)生腸套疊的風險遠低于 1999 年已退市的第一 個 RV 疫苗(Rotashield)，確信 RV 疫苗預防嚴重腹瀉的效益大于潛在的薄弱的 腸套疊風險[72,73]。 5.2.5 免疫持久性和長期保護效果 RV5 上市后觀察顯示其免疫持久性良好。2012 年至 2013 年美國一項病例對 |
照研究觀察完成 3 劑次 RV5 接種對預防 RVGE 住院和急診風險，第 1、2、3、 4、5 年和第 6-7 年的保護率分別為 91%(95%CI:78%~96%)、82%(95%CI:69%~ 89%)、88%(95%CI:78%~93%)、76%(95%CI:51%~88%)、60%(95%CI:16%~ 81%)和 69%(95%CI:43%~84%)[74]。表明在接種后第 7 年(7 歲年齡組)仍可觀察 到顯著的保護效果，RV5 可提供≥7 年的型別特異性保護[74]。這表明 RV5 在接種 后有效保護持續(xù)時間較長，可保護兒童度過 RVGE 高風險時期。 5.3 LLR LLR 由羔羊 RV 弱毒株 G10P[15]型接種新生小牛腎細胞，經(jīng)培養(yǎng)、收獲病毒 液、加穩(wěn)定劑后制成，每劑 3 mL。LLR 疫苗說明書免疫程序為:主要用于 2 月 齡至 3 歲嬰幼兒;每年應服 1 劑次[75]。 |
5.3.2 免疫原性 對 53 名兒童接種 1 劑 LLR，采集免疫前和免疫后 4~5 周血清，檢測 G1、 G2、G3、G4 和 G10 型 RV 中和抗體，結果顯示免疫前陰性者的 G1、G2、G3、 G4、G10 型各型抗體陽轉率為 63.16%~76.47%，抗體≥4 倍增長率為 45.28%~ 60.38%[76]。 |
5.3.3 保護效力和效果 基于目前已發(fā)表文獻，未見 LLR 上市前III期臨床試驗保護效力的數(shù)據(jù)，只 有對于上市后保護效果的評估。廣州市、正定市和北京市進行的 3 項病例對照 |
研究顯示，接種≥1 劑 LLR 對預防任何程度 RVGE 的保護效果為 35%，對重度 RVGE 的保護效果為 52%~88%[77,78,79]。對于 G3 型和 G9 型導致的重度 RVGE 具有一 定的保護效果，分別為 52%和 40%[78,79]。另外，對廣州市一項病例對照研究的進 一步分析顯示，2~6 月齡和 7~11 月齡組接種 1 劑次 LLR 的保護率分別為 90% 和 73%，12~23 月齡接種的保護效果無顯著性[80]。這提示"早接種"LLR 的保護效 果優(yōu)于晚接種。 關于 LLR 上市后保護效果的研究比較局限，上述研究顯示 LLR 接種≥1 劑 次對于重度 RVGE 具有一定的保護效果，首劑接種的年齡越小則效果越好。LLR 對于 G3 型和 G9 型所導致的重度 RVGE 具有一定的交叉保護作用。 |
5.3.4 安全性 對廣西壯族自治區(qū) 2~24 月齡兒童 LLR 服苗組(1 506 例)和安慰劑組(1 583 例)完成疫苗安全性臨床觀察，服苗后 72 h 觀察到 LLR 疫苗組和安慰劑組 體溫的弱反應發(fā)生率分別為 5.64%和 4.30%，中反應分別為 1.13%和 0.76%[81]。 該結果表明疫苗安全性良好，未見嚴重不良反應發(fā)生率增加。 全國疑似預防接種異常反應(adverse events following immunization， AEFI)監(jiān)測系統(tǒng)顯示，2010 年至 2017 年 LLR 的 AEFI 報告發(fā)生率在 8.15/10 萬 劑~22.38/10 萬劑之間[82,83,84,85,86,87,88,89]。其中 2014 年報告 AEFI 發(fā)生率為 17.95/10 萬劑，嚴重病例報告發(fā)生率為 0.04/10 萬劑，AEFI 非嚴重病例報告發(fā)生率為 17.91/10 萬劑，一般反應報告發(fā)生率為 15.76/10 萬劑，異常反應報告發(fā)生率 為 1.44/10 萬劑，在異常反應中過敏性皮疹 62 例、血小板減少性紫癜 1 例和其 他疾病 1 例[86]。目前還缺乏針對 LLR 是否增加腸套疊風險的系列研究和數(shù)據(jù)。 6 RV疫苗免疫策略和免疫程序推薦 6.1 WHO免疫策略推薦 2009 年，WHO 免疫策略咨詢專家組(Strategic Advisory Group of Experts，SAGE)建議將嬰兒接種口服 RV 減毒活疫苗納入 NIP[90]。2013 年，WHO |
發(fā)布的 RV 疫苗立場文件明確建議所有國家應將 RV 疫苗納入 NIP，特別是 RVGE 相關死亡率較高的國家應優(yōu)先納入[1]。 WHO 建議從 6 周齡起盡早接種口服 RV 疫苗，以確保在自然感染發(fā)生前獲得 疫苗保護，不推薦 2 歲以上兒童接種 RV 疫苗[1]。 WHO 推薦口服 RV 疫苗可與滅活脊髓灰質炎疫苗(IPV)、口服脊髓灰質炎減 毒活疫苗(OPV)、無細胞白百破聯(lián)合疫苗(DTaP)、肺炎球菌結合疫苗(PCV)、流 感嗜血桿菌疫苗(Hib)、乙型肝炎疫苗(HepB)同時接種[1]。此策略是提高嬰兒出 生早期 RV 疫苗接種及時率的關鍵。 6.2 部分國家RV疫苗免疫程序推薦 截至 2019 年 9 月 RV5 已在全球 126 個國家和地區(qū)獲得上市許可。自 2006 年以來，全球已有 111 個國家和地區(qū)將 RV 疫苗(RV5 和/或 RV1)納入 NIP，占全 |
球總國家或地區(qū)數(shù)的 57%[91]。 齡、6 月齡;德國[93]為 6 周齡、2 月齡、3 月齡;芬蘭[93]為 2 月齡、3 月齡、5 月 齡;挪威[93]為 1.5 月齡、3 月齡、5 月齡;瑞典[93]為 6~8 周齡、3 月齡、5 月 齡;泰國[94]為 2 月齡、4 月齡、6 月齡;韓國[95]為 2 月齡、4 月齡、6 月齡。 |
國際上推薦 RV5 可與同期接種的 NIP 疫苗，如 IPV、DTaP、PCV、Hib 疫苗 等同時接種[1,41,93]。2009 年，美國免疫實踐咨詢委員會(Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)對 RV5 推薦作出更新，明確首劑接種年齡為出 |
生后 6~14 周 6 d(說明書中首劑接種年齡 6~12 周齡)，2 劑次間隔≥4 周(說 明書中為 2 劑間隔 4~10 周)，最后一劑次不晚于 8 月齡(說明書中為不晚于 32 周齡)[41]。建議 RV5 作為口服減毒活疫苗可與美國 NIP 同一時間范圍內的任何其 他疫苗同時接種或任意間隔接種，且無最小接種間隔要求[41]。此外，推薦使用 含抗體血液制品在內的任何血液制品之前、同時或之后的任何時間都可以按照 疫苗推薦的時間表接種 RV5，因為不會影響 RV 疫苗全程接種的保護效果[41]。 6.3 中國RV疫苗的免疫策略和程序推薦 6.3.1 RV疫苗免疫策略 RV 疫苗是預防控制 RVGE 的最有效手段，應在中國嬰幼兒中推廣 RV 疫苗接 |
種。RV 疫苗目前屬于非 NIP 疫苗，應當遵守《中華人民共和國疫苗管理法》及 《預防接種工作規(guī)范》《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明》《非免疫規(guī) 劃疫苗使用指導原則》的相關規(guī)定，根據(jù)"自愿和知情同意"的原則開展接種。 適齡兒童按照本共識所推薦的免疫程序盡早開始接種 RV 疫苗;按照相關法規(guī)或 方案要求做好兒童接種 RV 后的預防接種信息登記、報告和 AEFI 監(jiān)測工作;有 條件的地區(qū)或 RV 疾病負擔較重的地區(qū)可盡早將 RV 疫苗納入免疫規(guī)劃。 6.3.2 免疫程序推薦 6.3.2.1 RV5 接種年齡為 6~32 周齡，全程免疫 3 劑。首劑接種年齡為出生后 6~12 周 齡(42~90 d)，每劑次接種間隔時間≥4 周;第 3 劑不得晚于 32 周齡(230 d)。 接種年齡為 2 月齡~3 歲。每年接種 1 劑;首劑應自 2 月齡起盡早接種。 7 RV 疫苗使用經(jīng)驗及常見問題 7.1 同時接種 |
中國廣西壯族自治區(qū)采用隨機對照試驗(RCT)的III期臨床試驗顯示，RV5 與 三價 OPV(tOPV)、DTaP 同時接種和任意時間間隔接種后，tOPV、DTaP 和 RV5 的 免疫原性和安全性良好[96]。中國上市 RV5 的疫苗說明書規(guī)定可以與 OPV、DTaP 同時接種或任意時間間隔接種[59]。 國際上對 RV5 與其他疫苗同時接種研究證實，RV5 與其他兒童疫苗同時接 種時不影響其他疫苗的免疫原性和安全性[97,98]。美國 RCT 研究顯示，RV5 與 DTaP、IPV、Hib、HepB 和 7 價 PCV(PCV7)同時接種具有良好的免疫原性和安全 性[98]。ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會推薦 RV5 可以與任何同期接種的疫苗同時接 種，也可以任意時間間隔接種[41,99]。 文獻綜述研究顯示，RV5 與腦膜炎球菌疫苗及其聯(lián)合疫苗同時接種，如 b 型流感嗜血桿菌-CY 群腦膜炎球菌 TT 蛋白結合疫苗(Hib-MenCY-TT)、ACWY 群腦 |
膜炎球菌 CRM 蛋白結合疫苗(MenACWY-CRM)、C 群腦膜炎球菌結合疫苗 (MenCC)、A 群腦膜炎球菌疫苗(MenAV)、C 群腦膜炎球菌 CRM 蛋白結合疫苗 (MenC-CRM)、4 組分 B 群腦膜炎球菌結合疫苗(4CMenB)，均不會影響 RV5 和腦 膜炎球菌疫苗的免疫原性和安全性[100]。西班牙一項多中心 RCT 顯示，RV5 可以與 13 價 PCV(PCV13)和 5 組分無細胞百白破-滅活脊髓灰質炎-b 型流感嗜血桿菌聯(lián) |
合疫苗(DTaP5-IPV-Hib-HepB)同時接種，具有良好的免疫原性和安全性[101]。 |
基于以上證據(jù)，RV5 可以與 IPV、DTaP、Hib、HepB、PCV13、OPV、腦膜炎 球菌多糖結合疫苗、六聯(lián)疫苗(DTaP5-IPV-Hib-HepB)和五聯(lián)疫苗(DTaP5-IPV- Hib)同時接種或任意時間間隔接種。 中國上市 LLR 疫苗說明書規(guī)定，LLR 與其他減毒活疫苗接種應最小間隔 1 個月[75]。 近幾年開展的 LLR 與麻風聯(lián)合減毒活疫苗(MR)同時接種的比較試驗顯示， 各組間異常反應發(fā)生率無顯著性差異，實驗組(同時接種組)與對照組(單獨接種 組)免疫前、免疫后同種抗體幾何平均滴度(GMT)/幾何平均濃度(GMC)、陽性率 |
及免疫后抗體陽轉率均無顯著性差異[102]。表明 LLR 與 MR 同時接種未發(fā)現(xiàn)嚴重異 常反應和相互干擾免疫反應，可以同時接種。此外，還開展了 LLR 與麻腮風聯(lián) 合減毒活疫苗(MMR)的同時接種觀察，結果發(fā)現(xiàn)各接種組不良反應輕微，實驗組 與各對照組免疫前和免疫后同種抗體 GMT/GMC、陽性率及免后抗體陽轉率均無 顯著性差異[103]。提示 LLR 和 MR、MMR 同時接種的免疫原性和安全性較好。以上 研究為 LLR 同時接種積累了重要數(shù)據(jù)。 7.2 2種RV疫苗的替代接種 因缺少 RV5 和 LLR 替代接種的研究數(shù)據(jù)，僅推薦使用同種疫苗完成全程接 種。接種 3 劑次 RV5 后免疫持久性可達 7 年[74]，完成全程接種后不需再接種 RV 疫苗。 國際上 RV5 的III期臨床試驗大多數(shù)受試者兩劑次間隔為 4~10 周，但實際 有超過最大間隔 10 周接種的 2 361 名(1 185 名接種 RV5，1 176 名接種安慰 劑)研究對象，對 2 組保護效力分析顯示 RV5 對 RVGE 住院的保護效力為 100%(95%CI:60%~100%)[104]。對其中接種 3 劑次的 334 名(177 名 RV5 接種者和 157 名安慰劑接種者)進行了保護效力分析，對任何程度 G1~G4 型 RVGE 的保護 |
效力為 63%(95%CI:0~94%)，無重度 RVGE 病例發(fā)生[104]。表明 2 劑次最大間隔超 過 10 周接種者與按時接種者相比，對任何程度的 G1~G4 型 RVGE 的保護效力相 似(63%，95% CI:0~94%比74%，95%CI:67%~79%)[104]。2劑次間隔<10周 和>10 周接種 RV5 的兩組嬰兒，在接種 3 劑次后 42 d 內不良反應發(fā)生率無顯著 性差異[104]。依據(jù)以上多中心 RCT 研究結果，ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會在 2009 年 RV5 接種推薦中作出更新，將原來的"兩劑次間隔 4~10 周"改為"兩劑次間隔 至少 4 周"[41]。 7.4 特殊狀態(tài)兒童接種 7.4.1 發(fā)熱 RV5 說明書建議，發(fā)熱性疾病可能是延遲接種的原因，除非醫(yī)師認為暫停 接種會造成更大的風險[59]。ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，如果有輕度的呼 |
吸道疾病或其他伴有或不伴有發(fā)熱的輕度急性疾病，不應推遲接種疫苗[41]。 7.4.2 腹瀉 RV5 說明書建議，對于存在胃腸道功能紊亂史的嬰兒，包括活動性急性胃 腸道疾病、慢性腹瀉、生長發(fā)育遲緩及先天性腹部異常和腹部手術史的嬰兒， 尚無相關的疫苗安全性或保護效力數(shù)據(jù)，需謹慎考慮對這些嬰兒接種[59]。 |
ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，急性中度或重度胃腸炎的嬰兒不應該接 種 RV5 疫苗，直至病情好轉[41]?；加休p度急性胃腸炎的嬰兒可以接種疫苗，尤 其當延遲接種可能會導致嬰兒超過接種適宜年齡時[41]。 |
7.4.3 早產(chǎn)兒 RV5 的III期臨床研究中設立了對小樣本健康狀態(tài)的早產(chǎn)兒亞組，并按照出 生后實際年齡 6~12 周齡接種 RV5[105]。結果顯示，與對照組相比，疫苗組住院和 急診就診降低了 100.0%(95%CI:74.2%~100.0%)，且并未增加每一劑接種后 7 d 內發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、易激惹等不良事件的發(fā)生風險，研究表明健康狀態(tài)的 早產(chǎn)兒可以及時接種 RV 疫苗[105]。 國際疫苗專業(yè)委員會建議，早產(chǎn)兒接種 RV 疫苗的益處勝過不良事件風險， 支持早產(chǎn)兒按照與足月兒相同的程序和注意事項接種 RV 疫苗[41]。2018 年中國 《特殊健康狀態(tài)兒童預防接種專家共識》認為早產(chǎn)兒可以接種各類疫苗[106]。 |
7.4.4 接受免疫球蛋白治療的兒童 RV5 說明書建議[59]，尚未獲得 42 d 內曾輸血或血液制品，包括免疫球蛋白 的嬰兒服用 RV5 的臨床試驗數(shù)據(jù)。 ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，RV5 可以在使用任何血液產(chǎn)品(包括含有 抗體的產(chǎn)品)之前、同時或之后的任何時間接種，按常規(guī)推薦的 RV5 接種程序對 適合接種的嬰兒進行接種[41]。 LLR 疫苗說明書建議接受注射免疫球蛋白者應間隔≥3 個月服用本疫苗。 接受免疫球蛋白治療的兒童具體是否可以接種 RV 疫苗，仍需要醫(yī)療衛(wèi)生專 業(yè)人士根據(jù)個體情況綜合評估。 RV5 說明書建議，目前尚無暴露于自然感染 RV 后接種 RV5 的臨床數(shù)據(jù)[59]。 ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，在完成 RV 疫苗接種程序之前，患有 RVGE 的 嬰兒仍應根據(jù)推薦的年齡和時間間隔開始或完成接種程序，因為初始 RV 感染可 能僅對后續(xù) RV 疾病提供部分保護[41]。 已患過 RVGE 的嬰幼兒、已經(jīng)出院且臨床狀況穩(wěn)定并符合接種年齡的早產(chǎn) |
兒，可接種 RV 疫苗。對于存在胃腸道功能紊亂史及先天性腹部異常和腹部手術 史的嬰幼兒、先天或獲得性免疫缺陷者等在醫(yī)師建議下謹慎接種。禁止嚴重聯(lián) 合免疫缺陷疾病(SCID)患兒和具有腸套疊既往史嬰幼兒接種本類疫苗。 RV5 疫苗說明書中接種禁忌[59]為:(1)超敏反應:對于 RV5 任何成分出現(xiàn)超 敏反應者。接種 1 劑 RV5 后出現(xiàn)疑似超敏癥狀的嬰兒，不應繼續(xù)接種剩余劑 次。(2)SCID:禁止 SCID 患兒接種 RV5。上市后出現(xiàn)接種疫苗的嬰兒發(fā)生胃腸 炎的報告，包括嚴重腹瀉和疫苗株排毒時間延長的情況，這些病例隨后均被診 斷患有 SCID。(3)腸套疊既往史:禁止具有腸套疊既往史嬰兒接種。 LLR 疫苗說明書中禁忌為:對疫苗任何組分包括輔料和硫酸慶大霉素過敏 者、患急性疾病、嚴重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者。 |
如果因某種原因未能給予足夠劑量(如疫苗被嬰兒吐出)，由于臨床試驗中 未針對該情況進行過研究，不建議給予補充接種，應按照后續(xù)免疫程序完成剩 余劑次的接種[59,107]。無論在接種之前或之后，對于飲食沒有限制，包括母乳喂養(yǎng) 在內[59]。 7.7 不完全接種的效果、接種的季節(jié)性 |
RV5 臨床研究未對僅接種 1 劑或 2 劑疫苗提供的保護水平進行評估。另一 方面，從疫苗機制上看，由于減毒活疫苗是通過模擬自然感染誘導的過程而產(chǎn) 生免疫反應[108]，而疾病保護會隨著每次后續(xù)感染而提高，所以按照完整程序完 |
成全程接種(3 劑)才可以更好地保證嬰兒獲得足夠抵御疾病的能力。此外，目 前國際上 RV5 沒有 1 劑或 2 劑接種程序的推薦。 RVGE 全年均可發(fā)生[109]。RV 疫苗的接種沒有季節(jié)性要求，全年均可接種。 8 RV疫苗相關研究問題 (1)特殊兒童接種 RV 疫苗的安全性和有效性研究，尤其是針對特殊兒童接 種后疫苗毒株長時間排毒的研究。雖然 RV5 似乎對早產(chǎn)兒安全有效，但進一步 的研究是必要的，防止因潛在的疫苗毒株傳播引發(fā)系列的問題。 (2)口服 RV 減毒活疫苗免疫效力影響因素的研究。如母親抗體、母乳喂 養(yǎng)、其他腸道病原體的干擾、營養(yǎng)不良和慢性疾病(如人類免疫缺陷病毒感染) |
是否會降低 RV 疫苗的效力。 在不同國家、不同年齡人群 RV 疫苗的保護效果存在一定差異，如在兒童死亡率 低、中和高的國家，<1 歲兒童 RVGE 住院和急診就診數(shù)分別減少 80%、78%和 46%，在對不符合接種 RV 疫苗的年齡組人群中，RVGE 和全因 AGE 住院率均有所 下降[110]。中國也亟待開展疫苗接種后的主動監(jiān)測評價。 (4)RV 疫苗引入后腸套疊發(fā)生率的監(jiān)測和研究。腸套疊的病因和發(fā)病機制 尚未完全清楚，可能與感染性因素、嬰兒超重、混合喂養(yǎng)和 6 月齡前添加輔食 有關。1998 年全球第一個 RV 疫苗(Rotashield)在美國獲批上市，使用 9 個月 后評估發(fā)現(xiàn)疫苗接種導致的腸套疊發(fā)生風險為每接種 1 萬名兒童增加 1 例腸套 疊病例，該疫苗最終退市[111]。因此后續(xù)新研制的 RV 口服減毒活疫苗在上市前后 需嚴格開展疫苗接種與腸套疊發(fā)生風險的評估。 (5)口服 RV 減毒活疫苗大范圍接種導致潛在群體免疫的研究，以及所致自 然流行的 RV 血清型變化的研究。這些均可能影響疫苗接種推薦計劃，也將有助 于理解除了 VP4 和 VP7 之外的其他蛋白在 RV 保護性免疫中的作用。 (6)RV 疫苗接種成本-效益評價研究，這是評估疫苗納入 NIP 所需的關鍵數(shù) |
據(jù)之一，也是全球性疾病負擔評估的需要。目前已有的相關研究幾乎集中在疾 病的直接和間接成本上，很少有研究考慮質量調整生命年(quality-adjusted life year，QALY)。 (7)RV 疫苗覆蓋率調查和及接種策略研究。由于中國 RV 疫苗尚未納入 NIP，亟須開展此類研究。國際上有研究提示，假設亞洲 43 個國家和地區(qū)均引 入 RV 疫苗，會減少約 710 000 例的住院和 35 000 例的死亡[112]。與未引入疫苗 的預計住院和死亡人數(shù)相比，下降幅度高達 40%[112]。其中中國如果將 RV 疫苗引 入 NIP，預期會減少 211 742 例(72%)RV 相關住院，減少 2 278 例(72%)RV 相關 死亡[112]。 (8)新型 RV 疫苗的開發(fā)和研究。目前使用的 RV 疫苗均為口服減毒活疫苗， 存在一定局限性，研發(fā)出更加安全、有效且價格適宜的 RV 疫苗是控制 RVGE 流 |
行的重要基礎。 |
【喜高科技】業(yè)內骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構及骨齡軟件應用服務商！
熱門文章推薦
解熱鎮(zhèn)痛藥在兒童發(fā)熱對癥治療中處方審核建議