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兒童呼出氣一氧化氮檢測(cè)及臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2021 版)


時(shí)間: 2022/11/15 9:24:20 瀏覽量:2870 字號(hào)選擇: 分享到:

呼出氣一氧化氮(exhaled nitric oxide,eNO)目前被認(rèn)為是氣道II型炎癥 的生物標(biāo)志物[1],其不僅能反映氣道炎癥水平,還能預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素及II型炎癥 相關(guān)單克隆抗體的治療效應(yīng)、評(píng)估抗炎效果、預(yù)測(cè)急性加重,并具有無(wú)創(chuàng)、便 捷的優(yōu)點(diǎn)。自 2005 年以來(lái)國(guó)內(nèi)外制定了多項(xiàng)測(cè)定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與臨床應(yīng)用指南[2,3], 并推薦用于兒童支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)、慢性咳嗽、嬰幼兒喘息等疾病的診療 [4,5,6]。目前臨床上常規(guī)檢測(cè)的是呼出氣流速為 50 mL/s 時(shí)的 eNO 濃度,即 FeNO50(fractional concentration of exhaled nitric oxide at a 50 mL/s flow rate)。本文以下內(nèi)容中 FeNO50 均簡(jiǎn)稱(chēng) FeNO。

隨著 eNO 檢測(cè)的廣泛應(yīng)用,臨床上發(fā)現(xiàn)單一的 FeNO 不能全面反映整個(gè)氣道 炎癥水平。2017 年歐洲呼吸學(xué)會(huì)在完善 FeNO 檢測(cè)的基礎(chǔ)上,推薦并規(guī)范了小 氣道 eNO[CaNO(concentration of nitric oxide of the alveolar or acinar region)、FeNO200(fractional concentration of exhaled nitric oxide at a 200 mL/s flow rate)]和上氣道 eNO(fractional concentration of nasally exhaled nitric oxide,FnNO)的測(cè)定技術(shù)[3],從而使得 eNO 檢測(cè)更為全面。在 我國(guó)除 FeNO 外,尚無(wú) CaNO、FeNO200 和 FnNO 的測(cè)定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與臨床應(yīng)用的相關(guān) 指南。為此,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組哮喘協(xié)作組組織相關(guān)專(zhuān)家,參考 國(guó)內(nèi)外最新發(fā)表的相關(guān)共識(shí)、指南及多項(xiàng)研究結(jié)果,以臨床問(wèn)題為導(dǎo)向,凝練 出針對(duì) FeNO、CaNO、FeNO200 和 FnNO 的測(cè)定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及臨床應(yīng)用的系列問(wèn)題, 制定出本共識(shí),以期為臨床合理使用 eNO 檢測(cè)、精準(zhǔn)診治氣道炎癥性疾病提供 幫助。

問(wèn)題 1:氣道中的一氧化氮(nitric oxide,NO)是如何產(chǎn)生的?

共識(shí)氣道中的NO主要由氣道上皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)催化 L-精氨酸產(chǎn)生。

證據(jù)總結(jié)和解讀 人體內(nèi)的NOS分為3類(lèi):誘導(dǎo)型NOS(iNOS)、內(nèi)皮型

NOS(eNOS)及神經(jīng)細(xì)胞型 NOS(nNOS)。iNOS 為非鈣依賴(lài)性結(jié)構(gòu)性表達(dá),在一定條

件誘導(dǎo)下才會(huì)產(chǎn)生,在氣道 NO 的產(chǎn)生中起主要作用。當(dāng)氣道受外界刺激誘發(fā)II

型炎癥時(shí),可導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞中 iNOS 表達(dá)增多,從而催化 L-精氨酸產(chǎn)生大

量 NOeNOS 和 nNOS 為鈣依賴(lài)性結(jié)構(gòu)性表達(dá),僅產(chǎn)生少量 NO,發(fā)揮生理效應(yīng) [7]。

問(wèn)題 2:eNO 檢測(cè)中 FeNOFeNO200、CaNO 及 FnNO 的含義是什么? 共識(shí)2 eNO檢測(cè)是測(cè)定呼出氣中NO濃度的一種方法,包括FeNO、

FeNO200、CaNO 及 FnNO,其檢測(cè)指標(biāo)及含義見(jiàn)表 1[3]。

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1

呼出氣一氧化氮檢測(cè)指標(biāo)及含義

Table 1

Terminology and clinical implications of exhaled nitric oxide 證據(jù)總結(jié)和解讀 eNO是流速依賴(lài)型指標(biāo),低流速口呼出氣時(shí)eNO主要來(lái)

自大氣道,濃度相對(duì)較高,因此 FeNO 主要反映大氣道炎癥,僅能代表約 25%的 小氣道炎癥[3]。高流速時(shí) eNO 主要來(lái)自小氣道及肺泡,濃度相對(duì)較低,因此 FeNO200 反映了小氣道的炎癥[8,9,10],但研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少,特別是在兒童中的研究 數(shù)據(jù)更少。

CaNO 反映了小氣道炎癥,是通過(guò)"雙室模型"計(jì)算得出的數(shù)值。"雙室模型是一個(gè)肺動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型,由加州大學(xué) STEVE GEOGE 教授于 1998 年建立。在 低、中、高 種不同呼氣流速下測(cè)定口呼出氣 NO 濃度,然后代入模型公式,計(jì) 算得出 CaNO[3]

鼻呼出氣中的 NO 主要產(chǎn)生于上氣道。上氣道中的鼻腔、鼻竇和鼻咽部上皮 細(xì)胞是人體產(chǎn)生 NO 的主要部位,其中鼻竇產(chǎn)生的 NO 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于鼻腔和鼻咽部。 因此 FnNO 反映了鼻竇與鼻腔為主的上氣道炎癥[11]。

問(wèn)題 3:eNO 是如何檢測(cè)的?

共識(shí)3 eNO測(cè)定方法主要包括了化學(xué)發(fā)光法和電化學(xué)法(也稱(chēng)為離子電量 法,或電量法)。化學(xué)發(fā)光法被認(rèn)為是 eNO 檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn),但化學(xué)發(fā)光儀體積 大,價(jià)格昂貴;而電化學(xué)分析儀體積小、便攜、操作簡(jiǎn)便,目前廣泛應(yīng)用于臨 床檢測(cè)。以下主要介紹電化學(xué)法檢測(cè) eNO 各項(xiàng)指標(biāo)的方法。

(1)FeNO:FeNO 有在線、離線兩種測(cè)試方式。在線法與離線法兩種測(cè)試方 式對(duì)壓力和流速的要求相同,均要求呼氣壓力達(dá)到 5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)從而關(guān)閉軟腭,避免上氣道影響。呼氣流速為 50 mL/s,保持在±10%的流 速范圍內(nèi)。在線法要求一口氣呼氣完成,時(shí)間至少 6 s(>12 歲,成人模式)或至 少 4 s(≤12 歲,兒童模式)。離線法為多口氣測(cè)定,對(duì)呼氣時(shí)間不作要求,可 多次呼氣直至采樣完成[12]歲及以上兒童如不能配合在線法測(cè)定 FeNO,可采 用離線法。

(2)FeNO200:FeNO200 目前僅有在線測(cè)試方式。呼氣流速為 200 mL/s,保持在 ±10%的流速范圍內(nèi),呼氣時(shí)間至少 4 s(>12 歲,成人模式)或至少 2 s(≤12 歲,兒童模式)。其余均與 FeNO 在線檢測(cè)相同[12]。

(3)CaNO:CaNO "雙室模型"計(jì)算得出值而非實(shí)際測(cè)量值,傳統(tǒng)的計(jì)算模 型有線性和非線性 種。兩種模型均需要在低、中、高 個(gè)不同流速下共進(jìn)行 次呼氣測(cè)定,然后把測(cè)定值代入公式,計(jì)算得出 CaNO[3]。

(4)FnNO:根據(jù) 2019 年歐洲鼻科建議書(shū)推薦,0.7 L/min(即 11.7 mL/s)流 速下鼻抽氣 10 s 的鼻 eNO 測(cè)定重復(fù)性更好[11],因此國(guó)內(nèi)鼻 eNO 測(cè)定多采用 10 mL/s 流速的抽氣法,即國(guó)內(nèi)多測(cè)定 FnNO10,臨床上習(xí)慣將 FnNO10 簡(jiǎn)稱(chēng)為 FnNO。

為避免下氣道影響,受試者在鼻抽氣采樣過(guò)程中需吹響口哨以保持口呼氣壓 力>10 cmH2O,從而關(guān)閉軟腭[3],口哨要保持一直吹響,期間不換氣。鼻抽氣 時(shí),應(yīng)確保儀器抽氣暢通,不可因鼻內(nèi)分泌物或鼻翼等堵住抽氣孔。

嬰幼兒無(wú)法自主控制呼氣流速,只能通過(guò)潮氣法進(jìn)行 eNO 測(cè)定。因?yàn)榱魉?不確定,所以潮氣法 eNO 無(wú)法很好地區(qū)分大氣道和小氣道炎癥,更多只能反映 大氣道炎癥(使用吸氣過(guò)濾器)甚至合并了部分上氣道炎癥(使用口鼻面罩)。潮 氣法 eNO 有在線、離線 種測(cè)試方式,目前沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的方法。

問(wèn)題 4:中國(guó)兒童 FeNOFeNO200、CaNO 及 FnNO 的界值/界值范圍是什么? 共識(shí)4 eNO檢測(cè)中各檢測(cè)指標(biāo)及界值/界值范圍見(jiàn)表2。

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2

中國(guó)兒童呼出氣一氧化氮檢測(cè)指標(biāo)及界值/界值范圍

Table 2

Terminology of exhaled nitric oxide in Chinese children and its cut-off/cut-off
range

證據(jù)總結(jié)和解讀 2011美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)臨床指南推薦兒童及成人的

FeNO 界值分別為 20 ppb 和 25 ppb[2];因此推薦>12 歲兒童 FeNO 界值為 25 ppb,≤12 歲兒童為 20 ppb。國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)研究指出,對(duì) 12~18 歲兒童,推薦采 用 16 ppb 作為界值,對(duì) 12 歲以下兒童,年齡每減小 歲,FeNO 界值降低 1 ppb[13],該界值與 ATS 指南推薦有一定差異,仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

目前 FeNO200 和 CaNO 尚無(wú)公認(rèn)的界值,國(guó)外研究顯示 FeNO200 和 CaNO 的正常 值中最高值分別為 10.7 ppb、4.5 ppb[10,14]。結(jié)合不同研究中 FeNO200 和 CaNO 的正 常值,推薦 FeNO200 的界值為 10 ppb,CaNO 的界值為 5 ppb。

目前 FnNO 亦無(wú)公認(rèn)的界值范圍,國(guó)外有一項(xiàng)健康兒童 FnNO 正常值研究指 出 6~17 歲兒童 FnNO 正常值范圍為(449±115) ppb,6~12 歲兒童的 FnNO 界 值與年齡呈正相關(guān),年齡每減小 歲,FnNO 界值降低 11.5 ppb[15];另有多項(xiàng)涉 及健康兒童 FnNO 水平的研究顯示 FnNO 均值范圍為 181~526 ppb[16,17,18],因此推

>12 歲兒童 FnNO 界值范圍為 250~500 ppb,6~12 歲兒童年齡每減小 歲, FnNO 上下界值約降低 12 ppb

問(wèn)題 5:FeNO 是否有助于判斷哮喘的氣道炎癥類(lèi)型?

共識(shí)5 FeNO可反映哮喘患兒氣道的II型炎癥。

證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘的主要病理特征為慢性氣道炎癥,其中輔助性T淋 巴細(xì)胞 (Th2)介導(dǎo)的II型炎癥起主導(dǎo)作用。各類(lèi)致病因子刺激 Th2 細(xì)胞分泌 產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-4IL-5 和 IL-13 等II型細(xì)胞因子,最終均會(huì)上調(diào) iNOS,

產(chǎn)生大量 NO,使得 FeNO 濃度升高[19]。因此哮喘患兒 FeNO 水平增高,提示存在 II型炎癥。臨床可根據(jù) FeNO 水平判斷哮喘患兒是否存在II型炎癥,見(jiàn)表 3[20]。

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3

FeNO 水平與哮喘患兒II型炎癥的關(guān)系

Table 3

Relationship between FeNO level and type 2 inflammation in children with asthma

問(wèn)題 6:在哮喘診治過(guò)程中,FeNO 檢測(cè)能否替代肺功能檢查?

共識(shí)6 FeNO反映的是下氣道II型炎癥狀態(tài),肺功能反映的是人體呼吸系 統(tǒng)功能狀態(tài)、呼吸生理、病理,FeNO 不能替代肺功能檢查,兩者可以同時(shí)檢 測(cè)。

證據(jù)總結(jié)和解讀 當(dāng)人體氣道受到外界致病因子刺激后,可產(chǎn)生一系列炎 性細(xì)胞因子,誘發(fā)氣道炎癥,進(jìn)而引起氣道功能改變,因此氣道炎癥與氣道功 能密不可分。有研究指出 FeNO 水平與氣道可逆性存在顯著正相關(guān)[21],且對(duì)支氣 管激發(fā)試驗(yàn)有一定預(yù)測(cè)作用[22]。但 FeNO 檢測(cè)與肺功能檢查并不等同,FeNO 檢測(cè) 亦不能替代肺功能檢查。2020 年全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)指出肺功能檢查是診 斷哮喘的主要依據(jù)之一,肺功能檢查可評(píng)估氣道高反應(yīng)性及氣道可逆性,評(píng)估 哮喘嚴(yán)重程度及治療效果,但肺功能檢查對(duì)哮喘病理類(lèi)型的判斷及藥物的選擇 并無(wú)指導(dǎo)作用[1]。目前哮喘進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代,需要精準(zhǔn)管理及靶向治療[23]。

FeNO 可評(píng)估氣道炎癥類(lèi)型,判斷糖皮質(zhì)激素治療效應(yīng),指導(dǎo)哮喘治療方案調(diào) 整,為哮喘的精準(zhǔn)管理和靶向治療提供了依據(jù)。因此,在哮喘診治過(guò)程中,肺 功能檢查和 FeNO 檢測(cè)均可發(fā)揮重要作用,兩者可以同時(shí)檢測(cè)。對(duì)肺功能正?;?兒檢測(cè) FeNO 的意義更大。

問(wèn)題 7:FeNO 與兒童哮喘分期、控制水平及急性發(fā)作是否存在相關(guān)性?

共識(shí)大部分哮喘患兒FeNO水平急性發(fā)作期>慢性持續(xù)期>臨床緩解期。 哮喘控制水平可通過(guò)哮喘控制測(cè)試(ACT)/兒童哮喘控制測(cè)試(C-ACT)評(píng)分進(jìn)行評(píng) 估,FeNO 與 ACT/C-ACT 存在顯著負(fù)相關(guān)。FeNO 可預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作。

證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘按照臨床表現(xiàn),可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期及 臨床緩解期,研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒 FeNO 水平急性發(fā)作期>慢性持續(xù)期>臨床緩解期 [24,25],另有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)哮喘未治療組 FeNO 水平顯著高于哮喘治療組[26,27],因

此,大部分哮喘患兒在急性發(fā)作期 FeNO 水平最高,規(guī)范治療后 FeNO 值顯著下 降。臨床診療中發(fā)現(xiàn)少數(shù)危重癥哮喘患兒 FeNO 水平不升高,治療后反而升高, 可能與患兒急性發(fā)作時(shí)氣道阻塞明顯,NO 呼出減少有關(guān),但尚需相關(guān)研究進(jìn)一 步證實(shí)。

  根據(jù)哮喘的控制水平,可分為完全控制、部分控制和未控制,研究發(fā)現(xiàn)哮

喘患兒的 FeNO 水平未控制>部分控制>完全控制[28]。FeNO 水平與 ACT/C-ACT 評(píng)分

呈顯著負(fù)相關(guān),FeNO<20 ppb 的哮喘患兒 ACT/C-ACT 評(píng)分顯著高于 FeNO≥20 ppb [29]。

12 歲以上兒童 FeNO>50 ppb(≤12 歲兒童 FeNO>35 ppb)或 FeNO 較基線升 高>40%,提示存在哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)[2]。
問(wèn)題 8:FeNO 檢測(cè)在哮喘藥物選擇及調(diào)整上的價(jià)值是什么?

共識(shí)8 FeNO水平可預(yù)測(cè)哮喘患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng),評(píng)估糖皮質(zhì) 激素治療的有效性。臨床可根據(jù) FeNO 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整用藥。

證據(jù)總結(jié)和解讀 FeNO可用于預(yù)測(cè)糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng)[6,20](4),因 此,FeNO 水平可作為哮喘藥物選擇的依據(jù)之一,高水平的 FeNO 值提示糖皮質(zhì) 激素治療有效,首選糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

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4

FeNO 預(yù)測(cè)哮喘患兒對(duì)糖皮質(zhì)激素治療效應(yīng)

Table 4

FeNO predicts the therapeutic effect of glucocorticoid in children with asthma 如糖皮質(zhì)激素治療有效,監(jiān)測(cè) FeNO 水平可顯著下降[6](表 5),因此 FeNO 

評(píng)估糖皮質(zhì)激素治療的有效性。
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5

FeNO 判斷糖皮質(zhì)激素治療的有效性

Table 5

FeNO assessing the effectiveness of inhaled corticosteroid
如監(jiān)測(cè) FeNO 提示抗炎治療有效,且 FeNO 水平<20 ppb,考慮炎癥控制良

好,同時(shí)結(jié)合臨床癥狀及肺功能等檢查,可以考慮吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)減量 或停藥;如抗炎治療有效,但 FeNO≥20 ppb,考慮炎癥尚未得到良好控制,需 繼續(xù)目前 ICS 劑量;如監(jiān)測(cè) FeNO 提示抗炎治療效果不佳,FeNO 水平持續(xù)高于

35 ppb,考慮氣道炎癥持續(xù)存在或炎癥未控制[2]。此時(shí)需積極尋找原因,患兒依 從性差、ICS 吸入方法錯(cuò)誤、持續(xù)接觸過(guò)敏原、存在上氣道炎癥等均是可能原 因,需根據(jù)實(shí)際情況指導(dǎo)患兒用藥或調(diào)整治療方案。
問(wèn)題 9:定期檢測(cè) FeNO 是否能提高哮喘的控制水平?

共識(shí)哮喘治療在指南指導(dǎo)的基礎(chǔ)上,結(jié)合FeNO水平監(jiān)測(cè),能更好地降

低哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),提高哮喘控制水平。
  證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘控制水平的評(píng)估主要是基于臨床指南,根據(jù)癥狀、

肺功能和急性發(fā)作次數(shù)來(lái)進(jìn)行評(píng)估[1]。有研究顯示,在指南指導(dǎo)治療的基礎(chǔ)上,

定期進(jìn)行 FeNO 檢測(cè),哮喘患兒急性發(fā)作的概率顯著降低[30]。FeNO 是目前哮喘相 關(guān)檢測(cè)指標(biāo)中較為敏感的指標(biāo),在 ICS 治療 周后 FeNO 可顯著下降[31],因此建 議根據(jù)患兒情況每 1~個(gè)月檢測(cè) 次,如果臨床需要可以增加檢測(cè)頻次。 問(wèn)題 10:FeNO 能否協(xié)助慢性咳嗽病因鑒別及治療?

共識(shí)10 慢性咳嗽中,FeNO可鑒別激素敏感性咳嗽(CRC)和非激素敏感性 咳嗽(NCRC)CRC 的 FeNO 水平顯著高于 NCRC。FeNO 的測(cè)定可判斷慢性咳嗽患 兒糖皮質(zhì)激素的治療效應(yīng),并評(píng)估治療有效性。

證據(jù)總結(jié)和解讀 兒童慢性咳嗽中,CRC指對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感的一類(lèi) 咳嗽,包括咳嗽變異性哮喘(CVA)、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)、變應(yīng)性咳嗽

(AC)。NCRC 指對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感的一類(lèi)咳嗽,包括上氣道咳嗽綜合征 (UACS)、感染后咳嗽(PIC)、胃食道反流性咳嗽(GERC)等。CRC 的 FeNO 水平顯 著高于 NCRC。高水平 FeNO(≥31.5 ppb)提示 CRC 可能性大,低水平 FeNO(<22.5 ppb)提示 CRC 可能性小[32]。2018 年韓國(guó)慢性咳嗽指南推薦 FeNO 作 為 CRC 的首選檢測(cè),用于指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的治療[33]。FeNO 是診斷兒童 CVA 的敏 感特異指標(biāo)[34],特別對(duì)于無(wú)法配合肺功能檢查的 CVA 患兒,可測(cè)定 FeNO 協(xié)助診 斷。我國(guó)目前尚無(wú)公認(rèn)的診斷兒童 CVA 的 FeNO 界值,推薦參考哮喘的診斷界 值。

問(wèn)題 11:哮喘患兒如果出現(xiàn) FeNO 水平與臨床表現(xiàn)不符時(shí),應(yīng)如何考慮?

共識(shí)11 臨床上有癥狀,但FeNO正常,通常應(yīng)考慮患兒是否為非嗜酸性 氣道炎癥,或是否為小氣道炎癥;臨床上無(wú)癥狀,但 FeNO 增高,最常見(jiàn)原因?yàn)?患兒合并上氣道炎癥。此外,當(dāng) FeNO 水平與臨床表現(xiàn)不符時(shí),還應(yīng)綜合考慮影 響 FeNO 的其他因素,如環(huán)境因素、飲食因素、藥物因素及感染因素等。

證據(jù)總結(jié)和解讀 哮喘的主要病理特征為慢性氣道炎癥,包括大氣道炎癥 和小氣道炎癥。項(xiàng)針對(duì)哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn),有 13.5%~15.0%為單純的小氣 道炎癥[14,35],而 FeNO 只能反映約 25%的小氣道,因此臨床有哮喘癥狀,而 FeNO

正常時(shí),需進(jìn)一步測(cè)定 CaNO 或 FeNO200,排除是否存在單純的小氣道炎癥。此 外,哮喘氣道炎癥類(lèi)型除嗜酸性粒細(xì)胞性外,還有嗜中性粒細(xì)胞性,寡細(xì)胞性 及混合性,當(dāng)患兒為非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘時(shí),FeNO 值亦正常。

哮喘患者中有 60%~78%合并過(guò)敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)[36]AR 時(shí) FeNO 可增高[37],因此哮喘患兒合并 AR 且控制不佳時(shí),雖無(wú)哮喘癥狀,亦可 能出現(xiàn) FeNO 增高。
問(wèn)題 12:CaNO 測(cè)定對(duì)哮喘治療方案制定和調(diào)整是否有指導(dǎo)意義?

共識(shí)12 CaNO與哮喘控制水平有關(guān),CaNO增高伴哮喘控制不佳建議選擇 超細(xì)顆粒 ICS 或常規(guī) ICS 聯(lián)合孟魯司特治療,必要時(shí)可考慮使用全身糖皮質(zhì)激 素治療。

證據(jù)總結(jié)和解讀 CaNO反映哮喘的小氣道炎癥。2010年和2015年,美國(guó)

和西班牙研究發(fā)現(xiàn)哮喘患兒中分別有 25.7%和 17.38%存在 CaNO 升高,CaNO 水 平與哮喘患兒 ACT 評(píng)分呈顯著負(fù)相關(guān),且 CaNO 升高的患兒急性發(fā)作次數(shù)多于 CaNO 正常者[14,35];另有研究顯示,哮喘患兒治療后 CaNO>5 ppb 是哮喘控制不佳 的危險(xiǎn)因素[38],因此,CaNO 與哮喘控制水平相關(guān)。

超細(xì)顆粒 ICS 較常規(guī) ICS 能更有效地沉積在小氣道,從而降低 CaNO [39]。

全身糖皮質(zhì)激素也可以降低 CaNO [39,40]。單獨(dú)使用常規(guī) ICS 治療或孟魯司特治 療對(duì) CaNO 值影響不大,但聯(lián)合治療可降低 CaNO [41]。
問(wèn)題 13:AR 患兒 FnNO 水平是否一定會(huì)升高?

共識(shí)13 AR患兒FnNO升高,鼻激素和/或抗組胺藥物治療后,FnNO顯著 降低。部分 AR 患兒 FnNO 值在正常值范圍或低于正常值,治療后 FnNO 值反而升 高。

證據(jù)總結(jié)和解讀 AR屬于II型炎癥,FnNO水平與鼻嗜酸性粒細(xì)胞比例呈正 相關(guān)[42]。自 2017 年國(guó)內(nèi)就有指南推薦 FnNO 用于上氣道炎癥的評(píng)估[43,44]。AR 患兒 FnNO 值顯著高于健康兒童,且升高的水平和 AR 的嚴(yán)重程度有關(guān)[45]。對(duì)未經(jīng)正規(guī) 治療的 AR 患兒,FnNO 與鼻癥狀評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[45]。使用鼻激素治療后,FnNO 值 會(huì)顯著降低[45]。

部分 AR 患兒的 FnNO 值在正常值范圍或低于正常值,在治療后 FnNO 值反而

升高,但不高于正常值。這可能是由于鼻黏膜腫脹、鼻分泌物增加引起了鼻腔 堵塞,使得鼻竇 NO 釋出減少,FnNO 值下降[46]。治療后鼻竇口開(kāi)放,NO 釋出增 多,使 FnNO 值升高。
問(wèn)題 14:eNO 可否作為嬰幼兒期預(yù)測(cè)學(xué)齡期發(fā)生哮喘的指標(biāo)?

共識(shí)14 eNO可作為嬰幼兒在學(xué)齡期發(fā)生哮喘的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

證據(jù)總結(jié)和解讀 兒童哮喘多起始于嬰幼兒,但嬰幼兒哮喘缺乏特異性檢 測(cè)方法。臨床上常用哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)(asthma prediction index,API)預(yù)測(cè)嬰幼 兒在學(xué)齡期發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明 API 陽(yáng)性的嬰幼兒 eNO 顯著高于 API 陰 性者[47];且有研究指出反復(fù)喘息和咳嗽的嬰幼兒,感染后如 eNO 持續(xù)增高 周 以上,在學(xué)齡期發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增高[48],因此 eNO 可作為嬰幼兒在學(xué)齡期發(fā)生 哮喘的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

問(wèn)題 15:哮喘患兒哪些情況下應(yīng)同時(shí)檢測(cè) FeNO 與 FnNO?

共識(shí)15 建議哮喘患兒合并鼻炎/鼻竇炎時(shí)同時(shí)進(jìn)行FeNOFnNO檢測(cè)。

證據(jù)總結(jié)和解讀 2008年世界衛(wèi)生組織制定的變應(yīng)性鼻炎及其對(duì)哮喘的影 響(ARIA)及 2013 年的修訂版均指出,臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患兒存在 AR 或哮喘相關(guān)癥 狀時(shí),應(yīng)對(duì)上下氣道同時(shí)進(jìn)行檢查評(píng)估和診斷。

哮喘患者中有 60%~78%合并 AR,患病率是正常人群的 4~倍,而 AR 患者 中 20%~38%合并哮喘[36]。對(duì)哮喘患兒的研究發(fā)現(xiàn),哮喘未控制與部分控制的患 兒 FnNO 值高于完全控制患兒及健康兒童,表明哮喘控制不佳的兒童通常合并了 上氣道炎癥,對(duì)哮喘的控制產(chǎn)生影響[28]。

哮喘合并鼻竇炎患者在使用 ICS 治療后,仍有 35.4%的患者未得到控制,

其 FeNO 值高于哮喘控制者和健康人,同時(shí)其 FnNO 值低于哮喘控制者和健康

人,提示存在鼻竇炎控制不佳,因此鼻竇炎的控制情況可影響哮喘的控制水平 [49]。

由此可見(jiàn),鼻炎/鼻竇炎等上氣道炎癥的存在會(huì)影響哮喘的控制水平,當(dāng)同 時(shí)存在上下氣道炎癥時(shí),應(yīng)該針對(duì)上下氣道的炎癥同時(shí)進(jìn)行治療。通過(guò)上下氣 道 NO 的聯(lián)合測(cè)定,可以對(duì)哮喘合并鼻炎/鼻竇炎患兒進(jìn)行及時(shí)的評(píng)估,提高診

療水平。

問(wèn)題 16:除II型炎癥外,eNO 在其他呼吸道疾病中是否會(huì)有變化?

共識(shí)16 除II型炎癥外,其他的病理狀態(tài)下也會(huì)出現(xiàn)eNO水平的改變。如 支氣管擴(kuò)張癥患者的 CaNO、FeNO200 可出現(xiàn)升高;原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)、 囊性纖維化(CF)患者的 FnNO 可出現(xiàn)下降。呼吸道感染后因病原不同 eNO 可升高

或下降。
證據(jù)總結(jié)和解讀 
(1)支氣管擴(kuò)張癥:穩(wěn)定期和急性發(fā)作期支氣管擴(kuò)張癥患

者的 FeNO 與健康對(duì)照無(wú)顯著差異,而 CaNO 和 FeNO200 顯著增高[50]。

(2)PCD:PCD 患者 FnNO 會(huì)下降。一方面 PCD 患者氣道上皮 NO 合成減少, 另一方面纖毛運(yùn)動(dòng)障礙阻擋了 NO 從鼻黏膜向鼻呼氣流的擴(kuò)散,從而降低了鼻呼 氣 NO 濃度。多項(xiàng)指南及共識(shí)均推薦 FnNO 檢測(cè)用于 PCD 的診斷[51]。對(duì) 5~17 歲 兒童,FnNO 界值為 127 ppb 時(shí),排除 CF 的情況,對(duì) PCD 診斷的敏感性和特異 性分別為 98%和 99%[52]。當(dāng) FnNO 值低于 77 ppb,提示極大可能為 PCD[11]。

(3) CF:CF 患者 FnNO 下降。CF 患者存在呼吸道黏液分泌異常,從而影響

NO 的產(chǎn)生和運(yùn)輸,使得 FnNO 下降。根據(jù) 2019 年歐洲鼻科建議書(shū),CF 患者的

FnNO 值通常在 70~300 ppb 之間,如果合并有鼻息肉,CF 患者的 FnNO 值會(huì)更 [11]。

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(4)呼吸道感染:研究表明甲型 H1N1 流感病毒、鼻病毒感染后 FeNO 可出現(xiàn) 升高[53,54],呼吸道合胞病毒、肺炎支原體感染后 FeNO 可出現(xiàn)下降[55,56],結(jié)核桿菌 感染后 FeNO200 可出現(xiàn)升高[57]。
問(wèn)題 17:eNO 檢測(cè)的影響因素及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)有哪些?

共識(shí)17 eNO檢測(cè)的是氣道內(nèi)的NO,在臨床檢測(cè)過(guò)程中,環(huán)境、飲食、藥 物等因素會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性,因此要精準(zhǔn)檢測(cè) eNO,必須做好質(zhì)量控 制。電化學(xué)法 eNO 檢測(cè)時(shí)的各種影響因素及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表 6。

6

呼出氣一氧化氮檢測(cè)影響因素及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)

Table 6

Influencing factors and quality control standard of exhaled nitric oxide

總結(jié)和展望

eNO 測(cè)定技術(shù)飛速發(fā)展,目前臨床上已經(jīng)開(kāi)展的檢測(cè)指標(biāo)有 FeNO、 FeNO200、CaNO 和 FnNO。每個(gè)年齡段兒童均可進(jìn)行 eNO 檢測(cè),對(duì)臨床的診療有很 大幫助,然而仍有部分問(wèn)題需進(jìn)一步研究解決,如 eNO 檢測(cè)的頻率,潮氣法 eNO 的界值,FeNO 和 CaNO 在哮喘各期的界值,FeNO200 的臨床價(jià)值等。未來(lái),仍

需更多更全面的研究來(lái)完善 eNO 檢測(cè),以期為臨床診療提供更好的指導(dǎo)和幫 助。

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