《兒童腦性癱瘓經顱磁刺激治療專家共識》
腦性癱瘓(簡稱腦癱)是由于發(fā)育中的胎兒或嬰幼兒腦部非進行性損傷所致的一組癥候 群，主要表現為持續(xù)存在的中樞性運動障礙和姿勢異常，可伴有認知、語言、行為障礙以及 癲癇和繼發(fā)性肌肉骨骼問題，是兒童致殘的最常見原因[1,2]。目前，全球約有 5 000 萬腦癱患 者[3]，中國現有腦癱患者 500 余萬，且每年約新增 4 萬~5 萬患兒，給社會和家庭造成了沉 重的經濟和精神負擔[2,3]。腦癱至今無法治愈，也沒有明確的策略進行預防，康復治療是改善 腦癱患兒臨床癥狀的關鍵。
據統計，超過 80%的腦癱患兒磁共振成像可發(fā)現腦部結構異常，以腦室周圍白質損傷、 深部灰質損傷、腦發(fā)育不良最為常見[4]。影像學異常的持續(xù)存在必將嚴重影響患兒的神經發(fā) 育及臨床癥狀的康復，而采取積極有效的治療則可明顯改善患兒的預后[5]。運動障礙是腦癱 的核心癥狀，現階段的康復方案以運動訓練為主，輔以局部肌肉的物理因子治療[6]，主要著 眼于患兒的臨床癥狀，通過改善外周器官的功能由下而上地調控并重塑中樞神經系統。理論 上，直接作用于大腦皮質或神經細胞的治療技術可促進神經發(fā)育及代償原有功能障礙，由上 而下、由中樞到外周地改善患兒的臨床癥狀，療效或許更加顯著。然而，神經保護類藥物和 干細胞治療受到依從性、不良反應、并發(fā)癥、費用等諸多因素的影響難以展開深入的研究， 應用證據有限。專業(yè)人員一直在尋找更加安全有效、可作用于中樞神經系統的腦癱康復新技 術。經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是一種無創(chuàng)的非侵入性腦刺激技 術[7]，最早用于腦癱患兒皮質脊髓束投射的測量和評估[8]，Valle 等[9]在 2007 年首次報道應用 TMS 治療腦癱患兒的肢體痙攣并取得較好療效。目前，TMS 已應用于神經系統疾病的監(jiān)測、 評估和治療，為探索大腦的結構和功能提供了新的途徑?，F有研究提示 TMS 對腦癱患兒的 運動功能、肢體痙攣、上肢和手功能、言語和認知功能等均有不同程度的治療效果[10]。
近年來，國內應用 TMS 治療腦癱發(fā)展迅速，但也出現了許多問題。例如:治療環(huán)境和 設備要求不達標;操作不規(guī)范;治療參數設置混亂;適應證和禁忌證的評估和理解存在偏差 等。TMS 若應用不當，輕則療效欠佳，重則導致不良事件的發(fā)生，嚴重影響患兒的預后。因 此，為規(guī)范 TMS 在腦癱治療中的應用，充分發(fā)揮其治療作用并保證其安全合理的使用，中 華醫(yī)學會兒科學分會康復學組聯合中國康復醫(yī)學會物理治療專委會成立專家組，結合中國 國情及新近研究成果和臨床實踐經驗，經過多次討論最終達成以下專家共識(國際實踐指南 注冊平臺注冊號:IPGRP-2021CN194)。
1 TMS 的作用原理與設備要求
TMS 利用電磁感應產生的脈沖磁場影響腦內物質代謝、調節(jié)神經功能。研究發(fā)現 TMS
可以:(1)誘導動作電位的產生，改變局部皮層的興奮性和皮質脊髓束的活性，進而降低肌 張力，促進運動能力的提高[11]。(2)減輕腦缺血再灌注后神經元的損傷和凋亡，加快神經遞質 的傳遞，調節(jié)局部的腦灌注和代謝，增強神經元的可塑性[12]。(3)影響蛋白質合成、細胞形態(tài) 和酶的活性等，調節(jié)細胞增殖，促進腦源性神經生長因子的表達和神經元突起的生長[13]。TMS
主要有 4 種刺激模式:單脈沖 TMS、成對脈沖 TMS、重復性 TMS(repetitive TMS，rTMS)和 θ 短陣脈沖刺激(theta burst stimulation，TBS)。單脈沖和成對脈沖 TMS 多用于檢測皮質脊 髓束的電生理特性[14]。rTMS 是治療的主要模式，低頻 rTMS(≤1 Hz)可抑制神經系統的興奮 性，高頻 rTMS(>1 Hz)可對神經系統產生易化作用[15]。TBS 同樣具有神經調控作用，但暫時 尚未見治療腦癱的相關報道。2015 年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《磁刺激設備行業(yè)標準》 [16]，其中規(guī)定了磁刺激設備在刺激強度、頻率等方面的基本要求。
共識建議:應用于腦癱患兒的 TMS 設備必須具備以下特征[16]:(1)最大刺激強度:磁場 要穿過皮膚和顱骨到達大腦皮質，設備的最大磁刺激強度應不小于 1 Tesla。(2)刺激頻率: 輸出頻率要在 0~100 Hz 之間。(3)刺激線圈:選擇針對兒童的線圈，避免對患兒的無關部 位進行刺激。(4)冷卻系統:設備操作時會產生大量熱量，具備冷卻系統是連續(xù)工作的關鍵。 此外，還要保證設備電壓穩(wěn)定、電流不過載，避免可能出現的安全隱患。
2 TMS 的病例選擇與安全性 2.1 病例選擇
大腦皮質、皮質下以及白質纖維束(尤其是皮質脊髓束)結構的完整性是評判腦癱患兒 功能障礙的神經解剖學基礎。不同腦區(qū)的損傷會出現相應的功能障礙，如大腦皮質運動區(qū)、 基底核或皮質脊髓束損傷會出現運動障礙和姿勢異常，多表現為肌張力增高和肢體痙攣;小 腦損傷和萎縮會出現共濟失調和平衡障礙;額顳葉皮質損傷會出現言語表達和理解障礙等[17]。TMS 的病例選擇廣泛，適用于中樞神經損傷導致功能障礙的各類型腦癱患兒，不僅可以 緩解患兒的肢體痙攣、改善運動功能，還可以提高患兒的言語和認知功能[18,19,20]。
2.2 安全性
TMS 治療的絕對禁忌是有人工耳蝸或顱內植入物，因其可受激發(fā)產熱造成組織損傷，
甚至可能發(fā)生移位和退磁。相對禁忌證包括:顱內壓增高、顱內感染和出血性疾病的急性期、 癲癇病史(謹慎使用高頻強刺激)等。此外，治療期間患兒佩戴的金屬物品應移除，以免受到 磁場干擾。TMS 的磁場強度峰值很低，不會引起腦組織損傷，且磁場強度會隨距離呈指數衰 減，不會對刺激部位以外的組織造成影響[21]。結合最新的 TMS 應用安全指南[22]，治療過程 中可能出現的問題和不良反應包括:(1)誘發(fā)癲癇:癲癇是 TMS 最嚴重的急性不良反應[23]。 低頻 TMS 誘發(fā)癲癇的風險極低，高頻 TMS 雖然可能誘發(fā)癲癇，但尚未見在腦癱患兒治療中 發(fā)生的報道[23,24,25];有癲癇病史的患兒治療后復發(fā)的可能性也極小[25]。(2)聽覺損傷:嬰幼兒 外耳道較為窄小，易產生高頻共振影響聽力;設備操作時的噪音會令患兒出現耳鳴等不適。 已有研究證實 TMS 對兒童聽覺不會造成長期的不良影響[26]。(3)局部不適:頭痛最為常見， 可能是線圈造成的物理損傷引起，一般為短暫可逆的，無需特殊處理。(4)睡眠障礙:腦癱 患兒普遍存在入睡困難、易醒等睡眠問題[27]，但與 TMS 治療并無明確相關性。絕大部分治 療后的睡眠障礙是暫時的，對日常生活也基本沒有影響。
共識建議:排除絕對和相對禁忌證，>2 歲各分型、分級的腦癱患兒均可應用 TMS 治 療并從中獲益;<2 歲的患兒應慎用，如確有必要應用[28]，需要聽力保護(如佩戴耳塞)[22]。此 外，還應注意以下問題:(1)囟門未閉的腦癱患兒皮質興奮性較高，治療時不適感增加、配 合度較差。即使患兒>2 歲，若囟門未閉也應慎重使用 TMS。(2)腦癱共患癲癇并不罕見，對 可疑癲癇發(fā)作的患兒，應進行≥30 min 清醒+淺睡眠期的常規(guī)腦電圖篩查[29]。符合癲癇診斷 的患兒建議先行抗癲癇治療，待病情穩(wěn)定后再應用 TMS 治療。
3 TMS 的操作流程 3.1 康復評估
一個完整的 TMS 治療程序始于評估，終于評估。評估內容包括腦癱患兒的運動、語言、 認知功能及共患障礙等?？祻驮u估不僅可以判斷患兒是否適合進行 TMS 治療、選擇怎樣的 治療方案，還可以獲得患兒治療前后的功能狀態(tài)以進行療效判定。此外，TMS 作為一種良好
的神經電生理測量工具可獲得皮質脊髓束和腦功能的相關參數，為腦癱患兒的診治及預后 判斷提供重要依據[30]。單脈沖 TMS 可檢測皮質脊髓束的投射方式，預測患兒的手功能，指 導制定康復計劃[31];測量中樞運動傳導時間和運動誘發(fā)電位振幅以反映皮質脊髓束的完整性; 測量靜息期以反映大腦皮質的抑制作用[32]。成對脈沖 TMS 可評估腦癱及其他運動障礙患兒 大腦發(fā)育的可塑性[33]。
共識建議:TMS 治療前后應由專業(yè)人員對腦癱患兒進行全面評估，如有技術條件，還 可應用 TMS 收集患兒神經電生理的客觀數據。
3.2 刺激靶點定位
靶點定位的方法主要有 2 種:一種是應用最廣泛的解剖學定位，其依賴于專業(yè)人員的 解剖學知識以及所參考解剖圖譜的準確性。人腦的解剖存在個體差異，但大腦分區(qū)相對固定。 解剖學定位常采用腦電圖 10-20 國際標準導聯系統(10-20 EEG system)的電極放置法結合 枕骨隆突等頭部解剖標志點，定位原理明確、操作簡單，但存在一定的誤差[34]。另一種是基 于醫(yī)學影像的導航定位，利用各種成像技術獲得大腦的影像學數據、重建頭部 3D 模型，使 用光學導航實時追蹤 TMS 線圈位置指導靶點定位。與解剖學定位相比，導航定位更為準確， 但操作流程較復雜、設備價格較昂貴，臨床上難以推廣普及[35]。
共識建議:TMS 刺激靶點定位采用解剖學定位，如果條件允許可采用導航定位，更利 于科研數據采集和 TMS 個體化治療。
3.3 靜息運動閾值(resting motor threshold，rMT)測量
刺激強度是 TMS 治療方案中的重要參數，常使用 rMT 進行量化，在治療前均需測量 rMT，完成 1 個療程后還應重復測量。嬰幼兒神經系統發(fā)育不成熟且配合程度低、較難保持 專注，經常會出現 rMT 不易測及測不出的情況。檢測 rMT 時應使用規(guī)范的方法和簡單易懂 的指令，安撫患兒情緒使之配合。
共識建議:測量方法為刺激患兒的初級運動皮質(M1)，連續(xù) 10 次中至少有 5 次能夠誘 發(fā)對側拇短展肌的運動電位強度超過 50 μV，則將引出此反應的最小刺激強度視為本次治療 的 rMT。在實際應用中也常使用觀察法，即用肉眼觀察手部運動代替測量運動電位強度，其 測得的 rMT 偏大。不建議應用鎮(zhèn)靜藥物以免影響測量結果。對于無法測出 rMT 的患兒，在 保證安全的前提下以較低的強度(儀器輸出強度的 40%~50%)進行治療，并根據患兒的耐受 情況調整[36]。
3.4 治療方案
大腦存在半球間交互性抑制現象，即一側 M1 區(qū)通過抑制性中間神經元對對側進行調 節(jié)[37]。低頻 rTMS 的刺激頻率為 1 Hz，可使刺激側腦血流量減少，降低該側興奮性的同時提 高對側的興奮性;高頻 rTMS 的刺激頻率為 5~10 Hz(國內研究常用 5 Hz，國外研究常用 10 Hz，安全性及治療效果無明顯差異)，刺激持續(xù) 2 s，間隔 10~15 s，可直接使刺激側皮質興 奮性提高。目前雖然有研究證實高頻 rTMS 治療腦癱患兒 8 周的總體療效優(yōu)于 4 周或 6 周 [38]，但有關臨床療程的研究和證據仍不充分。應用 TMS 治療腦癱時，可通過改變相關參數 (如刺激部位、頻率、強度及持續(xù)時間等)取得針對性的臨床效應[39]，在改善患兒運動功能的 同時還可緩解其共患障礙。
共識建議:TMS 每次治療時間 20 min，1 次/d，每周 5~7 次，4~6 周為 1 個療程，間 歇 1~2 周后開始下一個療程。結合較高質量的隨機對照試驗(牛津大學循證醫(yī)學中心的證據 分級和推薦標準:推薦強度 B，證據等級 2b)和文獻綜述，推薦的治療方案如下:(1)改善粗 大運動功能、手功能和平衡能力:低頻 rTMS，刺激部位為功能優(yōu)勢側(如偏癱患兒的健側)或雙側M1區(qū)，刺激強度為80%~100% rMT，脈沖總數1 000~1 500次[40];高頻rTMS， 刺激部位為功能劣勢側(如偏癱患兒的患側)M1 區(qū)，刺激強度為 90%~100% rMT，脈沖總數 1 000~2 000 次[41]。痙攣型偏癱患兒優(yōu)先選用低頻刺激健側進行治療[42]。(2)緩解痙攣:高頻
rTMS，刺激部位為功能劣勢側M1區(qū)，刺激強度為90%~100%rMT，脈沖總數1500次[40]。 (3)控制不隨意運動:低頻 rTMS，刺激部位為雙側皮質輔助運動區(qū)，刺激強度為 100%~110% rMT，脈沖總數 1 200 次[43]。(4)提高語言功能、改善構音障礙:低頻 rTMS，刺激部位為右 側大腦半球語言區(qū)(額下回三角部，BA 45)，刺激強度為 100%~120% rMT，脈沖總數 1 200 次[44]。(5)提高認知功能:高頻 rTMS，刺激部位為右側背外側前額葉皮質，刺激強度為 90%~100% rMT，脈沖總數 1 500~2 000 次[45]。(6)改善吞咽功能:高頻 rTMS，刺激部位 為小腦，刺激強度為 90% rMT，脈沖總數 250 次;高頻 rTMS，刺激部位為皮層支配舌、食 管等運動的腦區(qū)，刺激強度 90%~130% rMT，脈沖總數 1 200 次[46]。
3.5 聯合治療
TMS 聯合目標功能導向性訓練、肌肉牽伸、力量訓練等，更利于改善肢體痙攣、提高
粗大和精細運動功能[47,48];TMS 聯合虛擬現實訓練可提高患兒的抓握、視覺運動整合和日常 生活活動能力[49];TMS 聯合強制性運動療法可改善偏癱患兒的運動功能，療效優(yōu)于單獨的干 預方式且安全性良好[50,51];TMS 聯合核心肌力訓練可提高痙攣型腦癱患兒踝關節(jié)活動度及步 行速度[52]。由此可見，TMS 聯合其他治療在腦癱患兒的康復中至關重要，具體方案選擇要根 據患兒的主要癥狀(是否合并語言障礙、平衡障礙等)和損傷的嚴重程度(粗大運動功能分級、 手功能分級和肌肉痙攣情況等)而定，也與設定的康復目標密切相關。此外，經顱直流電刺 激也是一種非侵入性腦刺激技術，相較于 TMS，其方便廉價、安全性較高。研究發(fā)現 TMS 改善腦癱患兒上肢運動功能的療效更好，而經顱直流電刺激對患兒平衡和步態(tài)多樣性的提 升更為顯著[48]。TMS 與經顱直流電刺激聯合應用可能會引發(fā) TMS 的不良反應，但目前此類 研究極少，未見腦癱患兒的相關報道[22]。
共識建議:在 TMS 治療的同時，應聯合其他康復技術，并在治療后再次進行評估，根 據評估結果及時調整后續(xù)治療方案。慎重與其他神經調控技術聯合應用，安全性證據尚不充 分。
4 TMS 的預期效果與管理
TMS 作為治療腦癱的一項重要輔助手段，其療效已被眾多研究證實。對于 2 歲以上存 在運動障礙、肢體痙攣、語言障礙的腦癱患兒，在常規(guī)康復治療的基礎上，如能夠應用 TMS 治療，可更好地改善上述功能障礙和臨床癥狀。此外，TMS 還可以有效地改善大腦局部血液 循環(huán)和功能網絡連接情況，對認知功能也具有正向調控效應[18,19,20]。
TMS 設備便于攜帶和移動，根據腦癱患兒的病情可選擇門診或住院治療。操作 TMS 的 醫(yī)務人員需經過正規(guī)專業(yè)機構的資質培訓并通過考核，除掌握設備使用的基本方法和原則 外，還需具備臨床癥狀評估的經驗。TMS 治療前，應向患兒及其監(jiān)護人介紹 TMS 的適應證、 作用機制、潛在風險及不良反應，指導家長不良反應的識別和緊急處理，并簽署知情同意書; 詳細詢問患兒病史，排除治療禁忌，如有癲癇發(fā)作病史或正在服用抗癲癇藥物應完善腦電圖 檢查。治療中，密切關注患兒的反應，若出現急性不良事件，應立即停止治療，做出相應的 急救處理并記錄。治療后，還應做好隨訪工作，評估患兒臨床癥狀的變化、分析 TMS 的療 效，決定是否需要繼續(xù)治療。
5 小結
腦癱是終生性疾病，TMS 作為一種相對安全有效的康復新技術，可利用脈沖磁場刺激
患兒腦部發(fā)揮作用。規(guī)范合理地應用 TMS 不僅可以評估腦癱患兒神經功能，還可以更好地 促進患兒運動、語言及認知功能的康復，提高其生活質量。目前國內外缺乏 TMS 治療腦癱 的大樣本、長期臨床研究以及可參考的標準化治療參數，TMS 治療腦癱的作用機制仍需更 加深入的探索。本共識基于現有的證據制定，不可避免地存在局限性及不足，將在今后 3~5 年加以完善和更新。
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