于嬰兒期，但臨床上的發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度均有較大異質(zhì)性(A1)。該病十分罕 見，估計(jì)發(fā)病率為 1/1 000 000(C2)。

ALMS 是一種單基因遺傳病，由 ALMS1 的純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致。ALMS1 基因位于 2p13，至今已報(bào)道 268 種致病性變異，96%為無義突變或移碼突變， 造成蛋白質(zhì)翻譯提前終止(A1)。

解讀:ALMS 是一種涉及多系統(tǒng)的隱性遺傳病，大多由 ALMS1 無義突變導(dǎo) 致，ALMS1 變異主要集中在外顯子 8、10 和 16，占所有變異的 85%~97%[2]。由 于 ALMS 十分罕見，且部分患者可能由于嬰幼兒期心肌病在未明確診斷前死亡，

2.2 視力障礙(A1)

視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良是 ALMS 一個(gè)主要的臨床表現(xiàn)，通常作為首發(fā)癥狀，多在出 生幾周到 6 月齡發(fā)生，發(fā)生率為 100%，患兒通常在 20 歲前失明。因此，定期 眼科檢查對于評估視力損害的進(jìn)展及 ALMS 的診斷十分重要。
2.3 聽力障礙(B1)

聽力障礙在 ALMS 中也十分常見，僅次于視力障礙，通常表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的 雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾。患兒新生兒期篩查大多為正常，但患者均有發(fā)生聽力障 礙的風(fēng)險(xiǎn)，70%的患兒在 10 歲前出現(xiàn)聽力損害，聽力下降可出現(xiàn)于 1 歲的嬰幼 兒。

解讀:ALMS 患者的耳聾主要為感音神經(jīng)性耳聾，但由于中耳炎等原因，有 時(shí)也會(huì)合并傳導(dǎo)性耳聾。一般而言，ALMS 患者首先出現(xiàn)雙耳高頻區(qū)聽力損失， 平均每 10 年的聽力損失為 10~15 db。目前認(rèn)為，感音神經(jīng)性聽力下降是由于 耳蝸外毛細(xì)胞的改變，而傳導(dǎo)性聽力下降多由中耳炎癥引起[4]。有必要對患兒進(jìn) 行雙側(cè)耳科檢查與聽力學(xué)評估以明確聽力損失的程度及性質(zhì)。聽覺腦干反應(yīng) (ABR)與言語識別率正常，但耳聲發(fā)射(OAE)消失提示病變位于耳蝸，可能由于 出生后耳蝸外毛細(xì)胞的功能異常所致。

2.4 心血管疾病 2.4.1 發(fā)生率(B1)

約 2/3 的 ALMS 患者會(huì)在嬰兒期、青少年期或者成人期發(fā)生充血性心力衰竭 (心衰)。約 40%的 ALMS 嬰幼兒在出生 3 周~4 月齡發(fā)生暫時(shí)性、嚴(yán)重的心肌 病。對于從嬰幼兒心肌病中恢復(fù)的患者，仍存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。而對于那些未發(fā) 生過嬰幼兒心肌病的患者，日后心肌病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為 1/5。

2.4.2 診斷方法(C1)

異常的心電圖結(jié)果可能提示 ALMS 患者的心血管疾病，此外，血清鈉尿肽可 作為初診檢測指標(biāo)。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是最常用、最有效的檢測方式，也可作為 隨訪或監(jiān)測指標(biāo)。
2.4.3 心肌纖維化(B1)

結(jié)合心血管檢查及心肌病理檢測結(jié)果，表明心臟存在心肌纖維化。但目前 還無法確定心肌纖維化是由 ALMS1 突變直接引起還是繼發(fā)于 ALMS 患者中存在的 代謝異常。
2.4.4 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)(C1)

1/3 的 ALMS 患者在 50 歲前可出現(xiàn)冠心病，但在一般的兒童和青年人中很

少會(huì)有癥狀出現(xiàn)。
解讀:ALMS 患者的心臟表現(xiàn)主要為充血性心力衰竭，主要分為嬰兒型和晚

發(fā)型(青少年或成人起病)，但臨床表現(xiàn)缺少特異性，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)耐力下降

2.5.1 空蝶鞍、甲狀腺功能減低、矮小(B1)

ALMS 患者中可出現(xiàn)部分或完全性空蝶鞍，提示 ALMS 患者可能出現(xiàn)垂體內(nèi) 分泌功能異常。甲狀腺功能減退和矮小也是較常見的癥狀。多數(shù)患者在青春期 前身高大于 P50，但最終成年身高一般在 P5 以下。
2.5.2 性腺功能異常(B1)

ALMS 男性患者多發(fā)生性腺功能低下，可出現(xiàn)隱睪、小睪丸、尿道下裂、男 性乳房發(fā)育;而女性患者通常表現(xiàn)為高雄激素血癥，可出現(xiàn)多毛、脫發(fā)、月經(jīng) 稀少或閉經(jīng)、多囊卵巢、性早熟和子宮內(nèi)膜異位癥。
2.5.3 兒童肥胖(B1)

多數(shù) ALMS 患者會(huì)出現(xiàn)兒童期肥胖。即使是體質(zhì)量處于正常范圍的患者，仍 可觀察到出生 2~36 個(gè)月體質(zhì)量迅速增加，但在成年后，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)有下 降趨勢。
2.5.4 胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常(A1)

幾乎所有 ALMS 患者均有胰島素抵抗，胰島素抵抗并發(fā)癥的嚴(yán)重程度隨年齡 的增加而增加，但與 BMI 不完全匹配。ALMS 患者發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是健康 人群的 10 倍，多數(shù)患者會(huì)發(fā)生 2 型糖尿病和中重度血脂異常。

2.5.5 非酒精性脂肪肝(B1)

ALMS 患者高發(fā)非酒精性脂肪肝，且易發(fā)生非酒精性脂肪肝炎、肝纖維化， 且發(fā)病與年齡、BMI、2 型糖尿病患病時(shí)間都不直接相關(guān)。肝酶通常在兒童早期 升高，部分患者的肝病會(huì)在 20~30 歲進(jìn)展為肝硬化或肝衰竭。

解讀:內(nèi)分泌代謝異常是 ALMS 患者中后期主要需要關(guān)注的問題，涉及多個(gè) 內(nèi)分泌器官，包括甲狀腺、性腺、胰腺等，與器官纖維化和免疫有關(guān)，臨床診 斷后應(yīng)予以注意，并注意隨訪監(jiān)測。50%的 ALMS 患者有生長激素缺乏，但使用 重組人生長激素治療的報(bào)道較少[6];患有性腺功能減退的 ALMS 患者中，促性腺 激素可表現(xiàn)為升高、不變或降低，性腺(睪丸和卵巢)病理上都表現(xiàn)為彌漫纖維 化，一般無生育能力;肥胖主要與攝食增加有關(guān);胰島素抵抗一般在 18 個(gè)月~ 4 歲進(jìn)展，2 型糖尿病的中位發(fā)病年齡為 16 歲;血脂異常主要表現(xiàn)為高三酰甘

油血癥和高密度脂蛋白水平降低，膽固醇水平一般正常，三酰甘油超過 11.3 mmol/L 需要注意胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前尚不清楚進(jìn)展性的肝硬化是由遺傳因 素導(dǎo)致還是由代謝綜合征導(dǎo)致。
2.6 呼吸系統(tǒng)疾病(B1)

ALMS 患者高發(fā)呼吸道感染，特別是兒童。由于患者還存在聽覺視覺障礙

等，一般的肺功能檢測可能很難進(jìn)行。
  解讀:呼吸道感染常伴中耳炎導(dǎo)致聽力下降加重，疾病后期可有肺纖維化

導(dǎo)致的限制性肺病。ALMS 患者在麻醉和手術(shù)中易發(fā)生缺氧，應(yīng)予以注意。

ALMS1 突變直接引起[7]。腎臟 B 超通常表現(xiàn)為腎實(shí)質(zhì)高回聲，腎臟活檢測顯示間 質(zhì)纖維化、腎小球透明質(zhì)變性和腎小管萎縮[8]，排尿困難的現(xiàn)象比較普遍，在女 性中癥狀會(huì)更嚴(yán)重。
2.8 消化系統(tǒng)異常(C1)

  常見的消化系統(tǒng)異常包括上腹部疼痛和胃食管返流。自發(fā)性腸扭轉(zhuǎn)發(fā)生率
較低。

2.9 發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)異常 2.9.1 發(fā)育異常(C1)

ALMS 患兒的運(yùn)動(dòng)發(fā)育里程碑通常會(huì)延遲。學(xué)習(xí)障礙和語言障礙也有報(bào)道， 但一般不存在智力缺陷(IQ<70 分)。
2.9.2 神經(jīng)系統(tǒng)異常(C1)

約 20%的 ALMS 患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如癲癇、反射減退。神經(jīng)系統(tǒng)檢 查可發(fā)現(xiàn)微小的大腦體積和密度變化。
2.9.3 心理問題(C2)

  嚴(yán)重的視力減退可導(dǎo)致青少年患者的焦慮和抑郁情緒。負(fù)面心理的嚴(yán)重程
度與患者診斷的年齡、成長環(huán)境、并發(fā)癥的嚴(yán)重程度及對視力減退的應(yīng)對能力

有關(guān)。

3 診斷和鑒別診斷

若患兒在出生后幾年內(nèi)出現(xiàn)視力障礙和/或心肌病/心衰，應(yīng)考慮 ALMS 的可 能性。需要鑒別的疾病為 Leber 先天性黑矇、色盲、Bardet-Biedl 綜合征和早 發(fā)性視網(wǎng)膜錐桿細(xì)胞營養(yǎng)不良(B1)。

一旦根據(jù)臨床癥狀懷疑 ALMS，需進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn) 2 個(gè) ALMS1 的致病性 突變是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)(A1)。

解讀:ALMS 的診斷主要是根據(jù)臨床癥狀，且癥狀隨著年齡的增加逐漸增 多，會(huì)更支持 ALMS 的診斷，基因檢測到 2 個(gè) ALMS1 的致病性突變是診斷 ALMS 的金標(biāo)準(zhǔn)。該指南未詳細(xì)說明診斷的具體標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上使用的仍是 2007 年 Marshall 提出的依據(jù)年齡的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。但目前市場上基因檢測公司水平參差

不齊，臨床醫(yī)師需注意結(jié)合基因檢測結(jié)果和患者臨床癥狀，綜合判斷。

4 治療和管理
4.1 多學(xué)科管理模式(B1)

一旦確立診斷，ALMS 患者需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的持續(xù)隨訪。
解讀:由于 ALMS 為多系統(tǒng)累及的罕見疾病，憑一個(gè)醫(yī)師或單個(gè)科室很難系

統(tǒng)管理。指南建議的多學(xué)科診療管理模式可使患者得到全方位的評估和管理， 有很大裨益。主要科室、評估內(nèi)容及隨訪頻率總結(jié)見表 2。

4.2 生長發(fā)育、視力與聽力(B1)

ALMS 患者需要定期測量身高、體質(zhì)量、頭圍(兒童)和腰圍。ALMS 患者在診 斷后即需要進(jìn)行全面的眼科檢查、耳科檢查和聽力檢查，并規(guī)律隨訪?；颊唠S 年齡增長，最終會(huì)出現(xiàn)失明，因此需要在視力還未喪失前進(jìn)行盲文、打字的學(xué) 習(xí)及其他生活技能的培養(yǎng)。聽覺障礙應(yīng)遵循早診斷、早干預(yù)的原則，須根據(jù)患 者聽力損失的性質(zhì)及程度選擇個(gè)體化干預(yù)手段。

解讀:針對 ALMS，目前尚無有效的治療手段，指南強(qiáng)調(diào)在視力下降過程中 積極糾正，如有殘余視力的患者應(yīng)佩戴眼鏡矯正視力、使用紅色眼鏡減輕畏 光、放大鏡幫助視物、手術(shù)治療白內(nèi)障等，另外指南強(qiáng)調(diào)在視力還未完全喪失 前進(jìn)行盲文學(xué)習(xí)，實(shí)現(xiàn)生活自理。42%的 ALMS 患者在兒童期會(huì)合并分泌性中耳 炎，慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎在青年期也較常見。分泌性中耳炎會(huì)導(dǎo)致額外的

傳導(dǎo)性聽力下降，這些患者需每年進(jìn)行氣導(dǎo)、骨導(dǎo)純音聽閾測試、語言識別率
及言語識別閾測試，還需要進(jìn)行診斷性鼓室壓力圖及雙耳耳科檢查與耳內(nèi)鏡檢
查。中耳炎發(fā)病早期可進(jìn)行積極的藥物治療，但規(guī)范、足療程的藥物治療無效
時(shí)需考慮鼓膜切開及鼓膜通風(fēng)管置放術(shù)。多數(shù)輕到中度感音神經(jīng)性耳聾患者可
通過驗(yàn)配數(shù)字式助聽器有效改善聽力。因?yàn)榛颊呗犃p失有進(jìn)行性加重趨勢，

所以助聽器使用后也需定期隨訪，并根據(jù)患者聽力變化進(jìn)行助聽器增益調(diào)整。 而對于雙側(cè)重度-極重度感音神經(jīng)性耳聾患者，助聽器已經(jīng)無法有效補(bǔ)償患者聽

使用利尿劑控制慢性心衰。

4.3.2 預(yù)防心源性猝死(B1)

植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器在非缺血性心肌病中的應(yīng)用主要有以下 2 個(gè)指征: (1)有心源性猝死發(fā)作史或有引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的室性心律失常，且預(yù)計(jì)生 存期>1 年;(2)癥狀明顯進(jìn)展、射血分?jǐn)?shù)<35%，且預(yù)計(jì)生存期>1 年。
4.3.3 終末期心衰治療(C2)

對藥物治療無效的急性心衰，可采用機(jī)械循環(huán)支持，為心臟移植爭取時(shí) 間。心臟移植是 ALMS 患者終末期心衰的一個(gè)治療選擇。
4.3.4 心血管病風(fēng)險(xiǎn)(B1)

由于 ALMS 大年齡兒童/成人患者存在嚴(yán)重的胰島素抵抗和代謝綜合征(高血 壓、2 型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝)，相比健康人而言，亞臨床型缺 血性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大。

解讀:在心臟方面，指南也強(qiáng)調(diào)了規(guī)律隨訪的重要性，主要為心電圖、超 聲心動(dòng)圖及 3~5 年 1 次的 CMR，其余治療與一般心臟疾病的治療原則相似[12]。 4.4 呼吸系統(tǒng)疾病
4.4.1 一般檢查(C2)

ALMS 患者如在診斷時(shí)存在呼吸系統(tǒng)癥狀，則需要接受詳細(xì)的呼吸系統(tǒng)檢 查，并規(guī)律隨訪。胸片可以作為初篩，如有不能解釋的咳嗽或呼吸困難癥狀， 則可用高分辨率 CT 排除肺纖維化。
4.4.2 呼吸道感染(B2)

ALMS 患者的下呼吸道感染可能會(huì)快速進(jìn)展，因此建議在秋冬流感季節(jié)接種 流感疫苗并注意保暖。ALMS 患者如出現(xiàn)中重度肺炎，則需要積極干預(yù)和支持治 療，并注意監(jiān)測腎功能和心功能。
4.4.3 手術(shù)注意事項(xiàng)(C2)

ALMS 患者在小手術(shù)、麻醉、嚴(yán)重感染期間易發(fā)生缺氧，故在外科手術(shù)鎮(zhèn)靜 期間需要嚴(yán)密監(jiān)測，拔管也需在充分氧合的情況下進(jìn)行，并在術(shù)后 24 h 內(nèi)嚴(yán)密 監(jiān)測心肺功能。

解讀:呼吸系統(tǒng)疾病在 ALMS 患者中也是需要關(guān)注的問題，平時(shí)需預(yù)防感 染，在圍術(shù)期需嚴(yán)密監(jiān)測。
4.5 內(nèi)分泌代謝、肝腎功能
4.5.1 肥胖、胰島素抵抗(B1)

ALMS 患者需定期監(jiān)測 2 型糖尿病相關(guān)指標(biāo)、血脂、血壓等，并注意保持健

康的生活方式，如低碳水飲食和規(guī)律運(yùn)動(dòng)等。

4.5.2 甲狀腺功能減低(B1)

ALMS 患者需要定期監(jiān)測腎功能，如進(jìn)展性腎病難以控制，則可考慮腎移 植。另外，如存在泌尿系統(tǒng)癥狀，如尿頻、尿急、尿痛、夜尿多等，需及時(shí)就 診。

解讀:在內(nèi)分泌代謝、肝腎功能方面，指南同樣強(qiáng)調(diào)規(guī)律隨訪。許多 ALMS 患者對胰島素增敏劑[如二甲雙胍和/或噻唑烷二酮(TZD)和/或二肽基肽酶 4(DPP4)抑制劑]治療反應(yīng)良好。另外，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑，如恩格 列凈等，對于合并慢性腎病和心臟疾病的糖尿病患者有良好的治療效果，因此 指南推薦所有無禁忌證的患有 2 型糖尿病的 ALMS 成人患者使用，但在兒童中的 療效，尚缺乏相關(guān)證據(jù)。

4.6 遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷(A1)

ALMS 為常染色體隱性遺傳病，基因檢測發(fā)現(xiàn) 2 個(gè) ALMS1 基因的致病性變異 是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但還需完善家系驗(yàn)證。攜帶 1 個(gè) ALMS1 基因變異通常不會(huì)致 病。若家族中已有 ALMS 確診患者，并明確了致病性的 ALMS1 位點(diǎn)，可進(jìn)行產(chǎn)前 診斷及干預(yù)。

4.7 心理支持(C2)

臨床醫(yī)師、ALMS 患者及家屬需認(rèn)識到 ALMS 患者普遍存在焦慮或抑郁情

緒，需要積極尋求心理醫(yī)師的幫助，予藥物(抗焦慮藥等)或非藥物治療(心理咨 詢、溝通引導(dǎo)等)。對于視力障礙和聽力障礙的兒童，需用特殊的教學(xué)方法幫助 他們開發(fā)潛能、提高交流互動(dòng)、改善情緒等各項(xiàng)能力。
4.8 兒童向成人就診模式的轉(zhuǎn)變(B1)

隨著 ALMS 患者年齡的增大，建議及早開始從兒科門診向成人門診就診的轉(zhuǎn) 變，爭取實(shí)現(xiàn)最大程度無縫過渡。

該指南作為首部 ALMS 國際臨床管理指南，對 ALMS 的一般特征、臨床表 現(xiàn)、管理方式進(jìn)行了詳細(xì)描述，并進(jìn)行證據(jù)等級分類和推薦強(qiáng)度分類，強(qiáng)調(diào)了 多學(xué)科診療模式以及規(guī)律隨訪的重要性，對 ALMS 的臨床診治有較大的借鑒意 義。