GH Research Society
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, 85(11):3990-3993
前言
兒童少年生長激素(GH)分泌不足(GH deficiency, GHD)的診斷與治療已經(jīng)歷了許多的爭論。為了正確的診斷鑒別與治療,于 1999 年 10 月 17-21 日 GH 研究學(xué)會(GH Research Society, GRS) 在以色列埃拉特召開了專題研討會。該研討會的目的闡明 GHD 兒童少年診斷與治療的共識指南。 GRS 邀請了在該領(lǐng)域有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和科學(xué)家、來自生產(chǎn)重組 GH 工業(yè)界的代表、和許多國家的 衛(wèi)生界權(quán)威人士代表出席討論會。所有代表都對共識指南作出了貢獻。共識指南如下:
GHD 兒童的診斷
兒童期 GHD 診斷是多層面的過程,需要臨床和生長學(xué)的綜合評價,并與 GH-胰島素樣生長因 子(insulin-like growth factor, IGF)軸的生物化學(xué)檢驗和放射性評價相結(jié)合。GHD 可能以單純的形 式或與多種垂體激素缺乏(multiple pituitary hormone deficiency, MPHD)同時出現(xiàn)。這個過程的每一 部分都要求有標準,下面將分別予以討論。
臨床的和生長學(xué)的標準:
矮身高定義為身高低于人群平均數(shù)以下 2 SD。對于矮身高兒童,只有在其它生長障礙的病因, 如甲狀腺機能減退、慢性全身性疾病、特納綜合癥或骨骼生長紊亂被適當(dāng)排除后,才應(yīng)開始 GHD 的 評估。
在病史和身體檢查中可能說明 GHD 的主要事實包括:1)在嬰兒:低血糖、長時間的黃疸、小陰莖、或分娩性創(chuàng)傷;2)頭部射線照射;3)頭部外傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染;4)近親和/或受累的 家族成員;5)顱面中線異常。
在臨床中矮身高常常是唯一的表現(xiàn)特征。這時開始調(diào)查的標準包括:1)嚴重的矮身高,定義為 身高低于平均數(shù)以下 3 SD;2)低于父母身高中值以下 1.5 SD;3)2 歲以上的兒童,生活年齡的身 高低于平均數(shù)以下 2 SD 和年身高速度低于平均數(shù)以下 1 SD,或 1 年內(nèi)身高 SD 下降大于 0.5;4)在 無矮身高情況下,1 年內(nèi)身高速度低于平均數(shù)以下 2 SD,或 2 年內(nèi)持續(xù)低于 1.5 SD 以下;在嬰兒期 GHD 或器質(zhì)性獲得性 GHD 可能出現(xiàn)這種情況;5)指示顱內(nèi)病變的征兆;6)MPHD 的征兆;7) 新生兒 GHD 的癥狀和征兆。
應(yīng)當(dāng)注意,生長數(shù)據(jù)的解釋需要使用最近的人群標準,在可能的情況下,根據(jù)人群的長期趨勢, 每 10-20 年就應(yīng)更新標準。生長數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)以 SD 得分而不是百分位數(shù)表示。為了正確地評價身高速度, 需要有縱斷的身高速度標準。目前,除 GH-IGF 軸外的生物學(xué)標志,如身體組成、骨密度和骨標志 物對于 GHD 的診斷無鑒別力。
隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)應(yīng)用的不斷增多,已經(jīng)證實可以在下丘腦- 垂體區(qū)域內(nèi)檢測出伴隨的 MRI 異常。但這需要有對兒童的臨床評價和可能的生長監(jiān)督。在適當(dāng)?shù)呐R 床背景下可能需要做眼科檢查。
遺傳疾病的評價:
所鑒別出的 GHD 和 MPHD 遺傳疾病的確切病因正在逐漸增多(例如,PROP1 和 POU1F1 突變)。 這些遺傳疾病的指示包括:1)生長不足過早開始;2)陽性家族史和近親;3)身高低于平均數(shù)以下3 SD;4)對刺激試驗的 GH 反應(yīng)極低,以及非常低的 IGF-I 和 IGF 結(jié)合蛋白-3(IGF-binding protein-3,IGFBP-3)水平。目前,遺傳學(xué)突變的檢驗還只能在實驗室中完成,最好是能夠廣泛使用這些檢驗手段。鑒于倫理和法律的考慮,應(yīng)盡力建成 DNA 銀行。
放射學(xué)評價:
使用左手腕 X 線片評價骨齡應(yīng)作為 1 歲以上生長不足兒童常規(guī)評價的一部分,并應(yīng)當(dāng)由專業(yè)人 員讀片。對于不足 1 歲的嬰兒,可以使用膝部和踝部的 X 線片評價骨齡。 對于已知或懷疑顱內(nèi)瘤、視神經(jīng)發(fā)育不全(optic nerve hypoplasia )/中隔-眼發(fā)育不良(septo-optic dysplasia)、其它結(jié)構(gòu)的或發(fā)育的異常兒童,需要中樞神經(jīng)系統(tǒng) MRI 或計算機 X 線斷層攝影(computerized tomography, CT)。在確證的單純性 GHD 或 MPHD,無論有無遺傳缺陷,都要通過 MRI(有或無對比的 2mm 薄層最理想)紀錄下面的特征:垂體高和/或體積,垂體柄的解剖,垂體 后葉的位置。但是,為了改善評價的質(zhì)量需要更標準化的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)。CT 掃描下丘腦-垂體區(qū)域的 分辨率較差,但是適合于瘤和骨異常。頭部 X線照相可檢測出如同顱咽管瘤所常見的顱內(nèi)鈣化。
GHD 的生物化學(xué)評價
化驗方法考慮:目前,有許多檢測 GH、IGF-I 和 IGFBP-3 的方法。為了改善標準化,建議 GH 參考標準制劑應(yīng)當(dāng)使用重組 22-kDa 的人 GH(hGH;目前的 88/624,確定的效力為 3IU=1mg)?,F(xiàn)在 還沒有普遍接受的 IGF-I 參考標準制劑,尚需在重組人 IGF-I 基礎(chǔ)上確定 WHO 制劑。其它的肽或結(jié) 合蛋白測定方法也應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膮⒖紭藴手苽洹?在報告測定數(shù)據(jù)時,要清楚地說明應(yīng)用的方法。使用任何測定,臨床醫(yī)生都應(yīng)當(dāng)了解它的方法學(xué)、 局限性、以及在診斷 GHD 中的性能。建議使用單克隆抗體測量 22-kDa hGH。免疫功能的 GH 的檢 驗方法需要進一步的估價。
GH 刺激試驗和 IGF-I/IGFBP-3 的測量:在夜間禁食后以標準化的方案使用少量的刺激劑進行 刺激實驗。刺激劑包括,精氨酸、可樂寧、胰高血糖素、胰島素和左旋多巴。應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗的試驗 組仔細監(jiān)控刺激試驗,在小年齡兒童使用胰島素或高血糖素時要特別的注意。關(guān)于每種 GH 試驗的 參考資料有限,希望在倫理指南范圍內(nèi)能夠得到正常兒童的更多資料。
在符合臨床 GHD 標準的兒童,傳統(tǒng)上使用 10ug/L 以下的 GH 峰濃度來支持診斷。當(dāng)使用新的 單克隆測定和 hGH 參考標準制劑時,需要修訂這個數(shù)值。由中等 GHD 到嚴重 GHD 范圍內(nèi)存在 GH 分泌連續(xù)譜,如在先天性或獲得性 MPHD 所見,但在正常兒童和 GHD 兒童之間 GH 峰濃度重疊。 以年齡和性別標準化的 IGF-I 和 IGFBP-3 參考值范圍是強制性的,IGF-I 和/或 IGFBP-3 值在-2 SD 界 值以下,并在排除了低 IGF 的其它原因后,有力地提示 GH 軸異常。然而,GHD 兒童的IGF-I 和IGFBP-3 也可能在正常值范圍。因此,在無金標準的情況下,臨床醫(yī)生在診斷時應(yīng)當(dāng)整合所有可以利用的各 種資料(臨床的、生長學(xué)的、放射學(xué)的和生物化學(xué)的)。
性類固醇的引動:普遍認為,因在刺激試驗中經(jīng)常出現(xiàn)低 GH 水平,所以難以診斷發(fā)身前后一 段時期的 GHD。在目前,對于 GH 試驗前使用性類固醇啟動尚無共識。
新生兒的檢驗:在無代謝性紊亂情況下,對低血糖的新生兒都要測量 GH 水平。在多克隆 RIA測量的 GH 濃度不足 20ug/L 時,提示新生兒有 GHD。IGFBP-3 對于嬰兒 GHD 診斷是有價值的。
GH 軸的其它檢驗:尿 GH、血清 IGF-II、IGFBP-2、酸不穩(wěn)定亞單位和 GH 促分泌素(最為刺 激劑)本身不具備診斷特征,但與結(jié)合其它檢驗結(jié)合可能是有益于診斷。GHRH 和精氨酸結(jié)合,應(yīng) 用適當(dāng)?shù)慕缰悼赡軐? GHD 的診斷有價值,這種方法有高度特異性。
當(dāng) GH 和 IGF 數(shù)據(jù)沖突時(如 GH 正常而 IGF-I 低),使用標準化試驗方案和適當(dāng)?shù)膮⒖紭藴?數(shù)據(jù),可以考慮估價一定時間(12 或 24 小時)內(nèi) GH 自發(fā)分泌。然而,神經(jīng)分泌功能紊亂(在無 頭部放射史的情況下)很少見。
在診斷 GHD 中應(yīng)用 IGF-I/IGFBP-3 生成試驗的經(jīng)驗還不充分。但是,在 GH 不敏感性(抵抗) 的診斷中需要進行生成試驗。GH無生物活性的診斷極其罕見。
混淆因素:發(fā)現(xiàn)對生長和 GH-IGF 軸的影響因素非常重要,例如營養(yǎng)狀態(tài)、同時的藥物治療(例 如糖皮質(zhì)激素、作用于精神的藥物等)、社會心理狀況。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)經(jīng)常對后者的征兆保持警惕。
GH-IGF 軸評價程序:對于病史和生長學(xué)提示 GHD 的生長緩慢兒童,在排除甲狀腺機能減退后,才需要 IGF-I/IGFBP-3 水平和 GH 刺激試驗,以檢驗 GH/IGF 的缺乏。在疑為單純性 GHD 時,需要做兩次 GH 刺激試驗(連續(xù)或隔幾天后)。對于確定為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、有放射史、MPHD 的或 遺傳缺陷兒童,一次 GH 刺激試驗就足夠了。此外,尚需評價其它垂體功能。在頭部放射或下丘腦- 垂體異常的病人,GHD 可能已有數(shù)年了,其診斷可能需要 GH-IGF 軸的重復(fù)試驗。
然而,在重復(fù)檢驗中某些有 GHD 生長學(xué)提示的病人 IGF-I 和/或 IGFBP-3 可能低于正常值范圍, 但是在刺激試驗中 GH 的反應(yīng)在界值水平以上。這些兒童不是典型的 GH 缺乏,而是 GH/IGF 軸可 能異常,在排除影響 IGF-I 合成或作用的全身性疾病后,可以考慮 GH治療。
對診斷有 GHD 的兒童,都應(yīng)當(dāng)進行下丘腦-垂體區(qū)域的腦部 MRI(或 CT 掃描)。 結(jié)論:嚴重 GHD 的診斷通常是簡單的,因為存在很明確的臨床、生長學(xué)、生物化學(xué)和放射學(xué)的異常。然而,中度 GHD 的診斷可能相伴有 IGF 軸內(nèi)正常值和正常 MRI。仔細觀察對 GH 治療的反 應(yīng)是非常重要的,特別是在中度GHD 的病人。
GHD 兒童的治療
診斷后,應(yīng)當(dāng)盡可能地對證實為 GHD 的病人進行重組 hGH 治療。GHD 治療的主要目的正?;?兒童期的身高,并達到正常的成年身高。對于生長正常的顱咽管瘤和 GHD 的病人,為了代謝和身體 組成的益處、增強青春期的生長,也應(yīng)當(dāng)考慮以 GH 治療。目前,關(guān)于 GHRH、GH 促分泌素和儲 庫型 GH 的應(yīng)用資料還不足以推薦其用于 GHD 治療。
GH 劑量:應(yīng)在每天晚上皮下注射 GH,以 mg(或微克 ug)/kg/day 表示劑量,肥胖病人應(yīng)考慮 ug/m2/day 表示,常規(guī)劑量范圍在 25-50ug/kg/day。在這種劑量范圍內(nèi),已經(jīng)清楚地證實了治療前 2 年內(nèi)身高生長速度的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在特定的情況下,可能需要較高的劑量??墒褂蒙L反應(yīng)預(yù)測 模型確定不同個體的適宜劑量,生長反應(yīng)預(yù)測模型正在研究中。
GH 治療的監(jiān)測:應(yīng)當(dāng)由兒科內(nèi)分泌專家、兒科醫(yī)師和初級保健醫(yī)生常規(guī)跟蹤 GHD 兒童,每 3-6 個月進行一次。在 GHD 兒童的監(jiān)測中,測定 GH 治療的生長反應(yīng)是最重要的參數(shù)。在臨床上,使用身 高的增長和身高速度的變化來評價對 GH 的反應(yīng)。為了達到可比較的目的,應(yīng)當(dāng)以每年身高 SD 的增 加表示數(shù)據(jù)。為保證病人的依從和安全,要監(jiān)測血清 IGF-I 和 IGFBP-3 水平,雖然它們和生長反應(yīng) 的相關(guān)不總是那么好。支持使用血漿瘦素和骨的標志物監(jiān)測 GH 治療的資料尚不充分。常規(guī)監(jiān)測 GH 抗體對 GHD 治療無應(yīng)用價值。對接受 GH 治療的兒童無需常規(guī)測量血脂譜和禁食胰島素水平。
影響對 GH 治療反應(yīng)的因素:要做各種努力在盡可能小的年齡上進行診斷和治療。在青春期開始 前,以 GH 治療使身高達到最大增長是非常重要的。如果做到了這一點,就不必要調(diào)整青春期的 GH 劑量。目前,正在評估對以較低身高進入青春期的兒童使用逐漸增大劑量或 GH 與 GnRH 激動劑結(jié)合 治療的方案。對于未自然發(fā)身的 MPHD 兒童,應(yīng)當(dāng)在和家長商討后,在適當(dāng)?shù)臅r間啟動發(fā)身。關(guān)于性 別和身體組成在 GHD 兒童 GH 治療反應(yīng)中的作用尚需進一步的研究。
MPHD 兒童的治療:對于懷疑或證實多種垂體激素分泌不足兒童的治療與單純性 GHD 兒童相 似,但要對其它缺乏激素(T4、皮質(zhì)醇、性類固醇和抗利尿激素)的正確臨床鑒別、治療和監(jiān)測給 以注意。對最初診斷為單純性 GHD 者,特別是垂體后葉異位或其它發(fā)育異常,要警惕出現(xiàn) MPHD 的風(fēng)險。
安全問題:GH 治療可能暴露出潛在的甲狀腺機能減退。兒童 GH 治療顯著的副作用非常罕見。 副作用包括良性顱內(nèi)高血壓、發(fā)身前男性乳腺發(fā)育、關(guān)節(jié)痛和水腫。進行細致的病史和身體檢查, 可鑒別這些副作用是否出現(xiàn)。副作用的處理包括短期減小劑量或暫時停止 GH 治療。在沒有其它風(fēng)險因素情況下,就不會出現(xiàn)長期 GH 治療中白血病、腦瘤復(fù)發(fā)、股骨頭骨骺滑脫或糖尿病風(fēng)險增加的跡象。
向成年期治療的轉(zhuǎn)換:進入成年后,GHD 可能存在,也可能不存在。GH 有重要的合成作用, 對于成年和兒童的身體組成與健康非常重要。在達到成年身高后,要在停止 GH 治療后的 1-3 個月 內(nèi),兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)使用標準的 GH 刺激試驗,再次檢測 GH-IGF 軸,結(jié)果的評價使用 1997 年 GRS 關(guān)于成年 GHD 共識研討會定義的成年 GHD 診斷標準。對于胰島素耐受試驗是確定可進一步 GH 治療病人的強制性要求時,應(yīng)進行胰島素耐受試驗。在重復(fù)試驗時,也應(yīng)當(dāng)也應(yīng)當(dāng)測量其它的 垂體激素和 IGF-I。同時,要抓住這個時機,在停止 GH 治療前后評價身體組成、骨礦物質(zhì)密度和禁 食血脂與胰島素。要使用經(jīng)驗證的符合特定年齡和疾病的測定手段評價生活質(zhì)量。GH 重復(fù)試驗可 能除那些嚴重的長期 MPHD、遺傳缺陷和嚴重器質(zhì)性 GHD 的病人。當(dāng)確定了成年 GHD 診斷時,建 議繼續(xù) GH 治療。在已知有糖尿病或惡性腫瘤風(fēng)險的情況下,要謹慎考慮繼續(xù) GH 治療的決定。兒 科和成年內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切合作,與病人進行再開始治療的討論,安排好向成年 GH 替代治療的 轉(zhuǎn)換。
結(jié)論:
在最近的幾十年中已經(jīng)提出了兒童 GHD 的診斷與治療方法,目前的共識文件報告了對數(shù) 千篇已發(fā)表文獻和世界范圍內(nèi)大量專家經(jīng)驗的深入的回顧與討論。顯然,許多關(guān)于 GHD 診斷與治療 臨床研究仍有待完成,毫無疑問,解決這一重要問題的方法也將得到不斷的修改。能在未來幾年內(nèi) 修訂這篇聲明即是批準該文件的 GRS 以及兒科內(nèi)分泌學(xué)會和其他團體的目的。
腳注
該共識指南得到下述國際學(xué)會的簽署批準:歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會藥物與治療委員會和勞森-威爾金斯 兒科內(nèi)分泌學(xué)會,以及澳大利亞兒科內(nèi)分泌團體委員會,日本兒科內(nèi)分泌學(xué)會,拉丁美洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會。
參考文獻
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