Mark R. Palmert, M.D., Ph.D., and Leo Dunkel, M.D., Ph.D.

一名有尋常病史的14歲男孩，因無青春期發(fā)育而就診。該兒童一直較矮，不過僅是生長速度慢于同伴。它的身高146cm（<3rd百分位數(shù)），體重37kg（3rd百分位數(shù)）。他的父親168cm，繼續(xù)生長至大學2年級；其母親153cm，14歲時初潮。病人靶身高為167cm。身體檢查顯示陰毛Tanner等級I和青春期前的睪丸大小。這名男孩應(yīng)如何檢查和治療？

臨床問題

青春期導致性成熟和生殖能力，這一過程需要有下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal，HPG）功能的完整性，以促性腺激素適當激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）由兒童期的相對靜止再次分泌所預示。GnRH刺激黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，然后這些激素刺激性腺成熟和生成性類固醇激素。關(guān)于HPG軸組分的了解很多，但是啟動青春期開始的因素仍未闡明。尚不了解為什么一名男孩在10歲開始青春期，而另一名則在14歲。

男孩睪丸增大或女孩乳房發(fā)育在人群平均年齡2~2.5 SD后（習慣為男14歲、女13歲）仍然未出現(xiàn)青春期，定義為青春期延遲。但是，因為美國和其它國家青春期開始時間提前，以及青春期開始時間的種族差異，某些觀察研究提出要更新定義，降低一般人群或特定種族人群的界值年齡。因為陰毛出現(xiàn)由腎上腺成熟所引起（腎上腺功能出現(xiàn)），而且陰毛的出現(xiàn)與HPG軸激活無關(guān)，所以通常不考慮陰毛的出現(xiàn)。

 青春期延遲可能影響社會心理狀態(tài)，而病人、家庭和醫(yī)生通常關(guān)注的問題是對成年身高的可能影響。成年身高可能受累，但一般僅是稍低于遺傳身高。許多青少年表現(xiàn)為青春期延遲，同時也有家族性矮身高，這些問題混合在一起，因此需要比單一疾病更專業(yè)的治療。

青春期延遲男孩常常表現(xiàn)為正常青春期時間譜的末端，稱為體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP)的發(fā)育模式。在一項大樣本系列中，男女性分別約65%和30%的青春期延遲兒童為CDGP。但是，數(shù)據(jù)來自第三級轉(zhuǎn)診中心，所以這些百分數(shù)可能低估了初級保健人員所遇到的CDGP的發(fā)生率。本文主要針對男孩CDGP評價和治療，未考慮其它青春期延遲病因以及女孩的特定問題。

雖然CDGP是兩性別青春期延遲的最常見的原因，但只有在排除了基礎(chǔ)疾病后才能夠做出診斷。CDGP的鑒別診斷可主要分為三類：促性腺激素過多性腺功能減退（hypergonadotropic hypogonadism；由于缺乏性腺負反饋機制以LH和FSH水平升高為特征），永久性促性腺激素不足性腺功能減退（permanent hypogonadotropic hypogonadism；因下丘腦或垂體疾病以低水平的LH和FSH為特征），以及暫時性促性腺激素不足性腺功能減退（transient hypogonadotropic hypogonadism；功能性促性腺激素不足性腺功能減退），其青春期延遲由HPG軸成熟延遲或繼發(fā)于基礎(chǔ)疾病所致（表1）。

CDGP的病因未知，但有強烈的遺傳基礎(chǔ)，曾有估計，人類青春期時間的變異的50~80%由遺傳因素所致，50~75%的CDGP病人有青春期延遲家族史。CDGP的遺傳是可變的，但大部分通常與常染色體顯性模式一致，有或無完全外顯率。CDGP無性別特異性，以家庭成員中相對發(fā)育延遲（例如母親平均初潮年齡14.3歲，對照組平均年齡12.7歲）或真正CDGP證據(jù)為特征。卡爾曼（Kallmann）綜合癥和單純促性腺激素不足性腺功能減退病人的研究已經(jīng)鑒別出對HPG軸發(fā)育和調(diào)節(jié)有重要作用的基因。但是除了極少數(shù)病例外，這些基因的突變未引起CDGP。然而，60%~70%的卡爾曼綜合癥和單純促性腺激素不足性腺機能減退病例的病因仍然未知。在一般人群也已鑒別出了與初潮年齡相關(guān)聯(lián)的基因座，但這些基因座同樣與CDGP無關(guān)。

策略與證據(jù)

一線評價

排除基礎(chǔ)疾病

初始評價的目的是排除引起青春期延遲的基礎(chǔ)疾?。ū?/span>2）。青春期發(fā)育的臨床和生化評價對咨詢和預測將來的青春期發(fā)育提供了重要的信息。最終正常的青春期發(fā)展驗證CDGP的診斷，而開始后的無或緩慢發(fā)育，或發(fā)育的停止則與永久性性腺功能減退一致。

家族史

要獲得病人的家族史，包括父母的兒童期生長模式和青春期開始年齡。青春期延遲的父或母親或兄弟姐妹，后來自發(fā)青春期開始則提示CDGP。但是，如果家庭成員以性類固醇誘導青春期發(fā)育，也可能是單純性促性腺激素不足性腺功能減退，因為約10%的單純性促性腺激素不足性腺功能減退病人，在停止性類固醇激素后性腺功能減退逆轉(zhuǎn)。應(yīng)當詢問病人及其父母慢性病史或癥狀，強調(diào)可能引起暫時青春期延遲（功能性促性腺激素性腺機能減退）的特定疾?。ɡ?，乳糜瀉，甲狀腺疾病和厭食），也要了解藥物的使用、營養(yǎng)狀況和社會心理功能。認知發(fā)育延遲同時有肥胖或畸形特征可能提示基礎(chǔ)遺傳性綜合癥。出生時雙側(cè)隱睪癥或小陰莖和嗅覺減退或缺失可能提示促性腺激素不足性腺機能減退?；熁蚍派渲委熓房赡茴A示了原發(fā)性性腺障礙（圖1）。

* 這些實驗用于CDGP與單純性促性腺激素不足性腺機能減退的區(qū)分。但是在充分認可之前尚需大樣本研究的確認。

通常需要臨床跟蹤來確認診斷；在18歲時，無內(nèi)源性青春期出現(xiàn)診斷為單純性促性腺激素不足性腺機能減退。

身體檢查

應(yīng)當取得以前的身高和體重數(shù)據(jù)，并繪圖，以仔細評價縱向生長（圖2）。雖然青春期延遲的身高和生長速度在青春期正常范圍之內(nèi)，但通常為矮身高和生長速度緩慢。身高別體重低的兒童患HPG軸延遲激活疾病的可能性增加。相反地，和女孩不同，男孩超重可能與青春期發(fā)育較晚有關(guān)。使用最廣泛的青春期評價方法是Tanner分級法（圖3）。在男孩，Tanner生殖器等級2是青春期發(fā)育開始的標記物，以陰囊和睪丸增大以及陰囊皮膚結(jié)構(gòu)和顏色變化為特征。應(yīng)當測量睪丸體積，體積>3ml說明指數(shù)型青春期的開始。在CDGP病人，腎上腺功能初現(xiàn)和性腺激素活性通常晚于一般兒童，但單純性促性腺激素不足性腺機能減退，通常在正常年齡上腎上腺功能初現(xiàn)。

骨齡X線攝片

應(yīng)當由有經(jīng)驗者評價骨齡。骨齡延遲是特征，但不是CDGP的診斷，因為在慢性疾病、促性腺激素不足性腺機能減退或性腺疾病患者也可能出現(xiàn)。如果也有矮身高表現(xiàn)時，成年身高預測是咨詢的重要部分。但應(yīng)當了解，如果骨齡延遲2歲以上，Bayley–Pinneau方法高估CDGP兒童的成年身高（表2）。

激素和腦成像

青春期開始以外觀表型變化前的促性腺激素和睪酮（男孩）或雌性激素（女孩）日間分泌增加為特征。CDGP或促性腺激素不足性腺機能減退病人有低水平的基礎(chǔ)LH和FSH，而在性腺疾病病人則升高。血清IGF-I水平可能有助于生長激素缺乏的評價，但必須小心解釋，因為相對于生活年齡來說通常較低，但對于骨齡來說卻在正常范圍之內(nèi)。甲狀腺功能試驗應(yīng)是常規(guī)測定項目。當有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀或征兆時，要進行腦MRI成像。此外，雖然某些臨床醫(yī)生常規(guī)進行腦成像，但合理的策略是推遲到15歲再進行這樣的評價，在這時許多CDGP病人要自發(fā)開始青春期，并需要做進一步的評價。對于引起促性腺激素不足性腺機能減退的下丘腦-垂體瘤病人要做全面的神經(jīng)內(nèi)分泌檢查，因為可能存在其它垂體激素缺乏。

二線評價

在初次評價時，大部分病人沒有明顯的青春期延遲病因，提示CDGP是可能的診斷。但是，沒有可靠的檢測方法區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機能減退，因此，不能確定CDGP診斷。繼續(xù)觀察通常能夠解決這個難題；如果在18歲病人不出現(xiàn)內(nèi)源性青春期，那么可以診斷為單純性促性腺激素不足性腺機能減退。已經(jīng)提出了區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機能減退的幾種檢測方法（表2）。如果使用基礎(chǔ)促性腺激素水平不能確定，那么可使用GnRH或GnRH類似物刺激試驗。刺激的LH水平在青春期范圍，說明HPG軸已經(jīng)被再激活，在1年內(nèi)可能出現(xiàn)第二性征發(fā)育。但是，GnRH試驗也常常不能區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機能減退，因為在單純性促性腺激素不足性腺機能減退病人和HPG軸仍未激活的CDGP病人都可能觀察到青春期前的測定數(shù)值。最近的資料顯示，抑制素B基礎(chǔ)水平有助于區(qū)別這兩種疾病，但能夠常規(guī)應(yīng)用于臨床之前，尚需進行驗證。

CDGP病人的基礎(chǔ)分泌狀態(tài)和刺激試驗后的生長激素可能下降。如果存在足以說明需要生長激素刺激試驗的生長問題，為了獲取青春期延遲病人的可靠結(jié)果必須以雌性激素或睪酮進行性類固醇引動；雌性激素刺激內(nèi)源性生長激素分泌，性類固醇引動有助于區(qū)分真實生長激素缺乏和源于低水平雌性激素的生長激素生理性低水平分泌。如果病人有正常的生長速度，不一定需要生長激素刺激試驗，反之，低水平IGF-I同時生長速度下降則說明應(yīng)當進行試驗。

治療

CDGP病人

CDGP處理選項包括預期觀察或以低劑量睪酮（男孩）或雌性激素（女孩）治療（表3）。如果臨床和生化指標顯示青春期開始，那么身高就不是重要問題了，成年身高預測通常就可以使病人放心了。如果開始治療，通常是要減輕與同伴之間消極相互作用產(chǎn)生的心理問題，自尊心的降低，以及對生長速度或身體氣質(zhì)的焦慮。

許多對男孩的研究報告了CDGP的治療，雖然某些研究以小樣本進行了隨機化對照實驗，但大部分研究為觀察性的并包括了低劑量雄性激素治療短期過程。這些數(shù)據(jù)提示，治療導致生長速度和性成熟的增長，對心理有正向作用，無顯著地副作用，骨齡迅速進展，或成年身高降低。對于女孩沒有類似的數(shù)據(jù)，但只要以適當?shù)蛣┝看菩约に刂委煹玫筋愃平Y(jié)果是可能的。

在CDGP病人亞組，矮身高可能比青春期延遲更令人不安，實際上某些研究者將CDGP看作為特發(fā)性矮身高亞組。雖然食品和藥物管理局批準了使用生長激素治療身高在平均數(shù)下2.25SDS的特發(fā)性矮身高，但對CDGP青少年的成年身高，治療最好也只有適度的作用，因此，對CDGP不推薦使用。

對于CDGP和矮身高男孩，另外一種可能的治療方法是芳香化酶抑制劑，但在常規(guī)應(yīng)用前還需要進一步的研究。芳香化酶抑制劑阻斷雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換，因為雌性激素是骨骺閉合所需要的主要激素，使用芳香化酶抑制劑可延長線性生長時間而增加成年身高。在矮身高和青春期延遲男孩的對照實驗研究中，芳香化酶抑制劑延遲骨成熟，增加了成年身高。但是身高增加量以及最佳應(yīng)用時間、劑量和治療持續(xù)時間仍然不清楚。此外，必須考慮到以來曲唑治療特發(fā)性矮身高男孩所觀察到的小梁骨損害和椎骨畸形的潛在副作用。

永久性性腺功能減退

在促性腺激素不足性腺機能減退男女孩，初始性類固醇治療與CDGP相同，但是要在3年左右期間，劑量逐漸增加到完全成年的替代水平（表3）。促性腺激素不足性腺機能減退，外源性睪酮不能引起睪丸生長和精子生成，外源性雌性激素也不能誘發(fā)排卵，兩性別的生殖力的誘發(fā)需要脈沖式GnRH或外源性促性腺激素治療。在促性腺激素不足性腺機能減退女孩，需要雌性激素與孕酮結(jié)合治療引起子宮內(nèi)膜周期。

不確定方面

需要進一步研究確定不同種族青春期延遲界值年齡，更好了解CDGP的生理基礎(chǔ)。所提出的CDGP病因包括有，總能量消耗增加和胰島素敏感性增強，但未鑒別出明確的原因。進一步的研究應(yīng)當仔細評價青春期延遲兒童的社會心理問題，這些問題是否存在長期的后遺癥，性類固醇補充對這些后果由何影響。仍然不清楚青春期延遲是否對成年骨量有不利影響，是否是初始性類固醇替代的藥物原因。在許多病例，仍然難以區(qū)分CDGP與促性腺激素不足性腺機能減退，尚需進一步的評價抑制素B和其它標志物的作用。需要隨機化實驗來比較不同雌性激素處方、處理方式（口服與透皮吸收）和給藥方案，以確定青春期延遲女孩的最佳治療。也需要鑒別引起CDGP基因的研究，同時進一步闡明調(diào)節(jié)青春期開始時間的因素。

指南

    就我們所知，最近還沒有CDGP評價和處理的指南。

結(jié)論與建議

      本文討論的為青春期延遲病人。在確定了為男性和有青春期發(fā)育延遲家族史后，CDGP是最可能的診斷。在做出診斷前，需要仔細評價排除其它病因；在女性少年更是如此，更可能存在基礎(chǔ)疾病。在CDGP，青春期延遲是暫時的，是否治療的決定應(yīng)當由病人做出，治療目的為引起第二性征和生長的加速，減輕心理問題。對于選擇治療的男孩，我們開始每月注射50mg的睪酮酯，持續(xù)3~6個月；增加劑量再重復3~6個月（表3）。如果在1年后自發(fā)出現(xiàn)青春期，應(yīng)當重新考慮其它診斷，例如永久性促性腺激素不足性腺機能減退，并應(yīng)當進行腦部MRI。我們認為，雖然身高是主要的問題，也應(yīng)僅以睪酮治療CDGP。對于青春期延遲，我們未使用生長激素或合成類固醇治療，在有更多的隨機化實驗數(shù)據(jù)之前，也不建議使用芳香化酶抑制劑治療。