Otfrid Butenandt and Detlef Kunze

Section ofAuxology, University Hospital for Children, Dr. von Haunersches Kinderspital Munich, Germany

摘要：

測定家族性體質(zhì)性生長和發(fā)育延遲的121名男和58名女兒童的生長速度。排除生長激素不足和其它疾病病人數(shù)據(jù)，共獲得男479個、女230個數(shù)值，計(jì)算25th、50th和75th百分位數(shù)。在青春期開始前CDGD兒童青少年的平均生長速度低于其它歐洲（英國、德國和瑞士）標(biāo)準(zhǔn)的平均生長速度。結(jié)論：對于CDGD病人應(yīng)當(dāng)使用特定的生長速度數(shù)據(jù)，因?yàn)榛谌巳旱臄?shù)據(jù)低估了這些病人的正常生長速度。

關(guān)鍵詞：生長速度，體質(zhì)性生長和發(fā)育延遲

前言

在生長門診經(jīng)常見到“生長發(fā)育延遲” （delay of growth and development, CDGD)兒童來做預(yù)測成年身高和排除延遲基礎(chǔ)疾病的評價(jià)。雖然已經(jīng)構(gòu)建了特發(fā)性矮身高兒童生長圖表（包括成熟度延遲的兒童），但還沒有這些兒童的準(zhǔn)確的生長速度數(shù)據(jù)。由身高圖表可能推斷生長速度，但是，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)來自所有類型矮身高的兒童，所以不能計(jì)算CDGD兒童的準(zhǔn)確數(shù)值。此外，CDGD不僅存在于家族性矮身高的兒童和青少年，而且也存在于高身高家庭中的兒童和青少年。

一般使用依據(jù)健康兒童的生長速度圖表來評價(jià)CDGD的生長速度。但是，因?yàn)檫@些個體比其它個體生長更緩慢，生長時間更長，所以必須使用特定的圖表來確定異常。因此，根據(jù)我們醫(yī)院的生長門診和“慕尼黑生長計(jì)劃”數(shù)據(jù)作為參考標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)。

體質(zhì)性生長和發(fā)育延遲的定義

    “體質(zhì)性生長和青春期延遲” （constitutional delay of growth and adolescence，CDGA)術(shù)語由威爾金斯對青春期和青春期生長突增延遲病人所提出。因?yàn)槌饲啻浩谘舆t外，也存在青春期前兒童期的生長延遲，并伴隨以骨發(fā)育的延遲，因而推薦使用“體質(zhì)性生長發(fā)育延遲”（constitutional delay of growth and development，CDGD)術(shù)語。普遍認(rèn)為CDGD與家族性矮身高（身高矮并發(fā)育延遲）或是在正常范圍內(nèi)的家族性身高（發(fā)育延遲）有關(guān)。但是，這種變異不僅存在于正常身高的家族中，而且也存在于由遺傳決定的矮身高家庭和高身高的家庭之中。鑒于矮身高和高身高術(shù)語描述的是一定人群內(nèi)身高的變異，所以CDGD術(shù)語說的是變化較小的發(fā)育速度。

可以假設(shè)“體質(zhì)性”意味著“遺傳所決定”。因此，必然至少有父母1人或近親屬出現(xiàn)青春期延遲：母親在15歲或15歲后初潮或父親在15~18歲間青春期生長突增，并常常有青春期延遲的兄弟姐妹。但是，在某些情況下，難以發(fā)現(xiàn)家族性的聯(lián)系，如果沒有發(fā)現(xiàn)其它影響生長發(fā)育的原因，診斷為特發(fā)性CDGD。這種診斷只有在生長過程之后，正常但延遲的發(fā)育成熟并達(dá)到正常的身高才能夠得以證實(shí)。染色體2上的一個基因座的發(fā)現(xiàn)是否能夠澄清對這樣個體的診斷尚待進(jìn)一步的關(guān)注。

如果兒童沿著父母身高百分位數(shù)下約2SD（或更低）的百分位數(shù)生長，青春期生長突增開始晚于人群平均數(shù)約2年，那么可以假定是延遲的。因此，在一定較大年齡上才觀察到男孩睪丸大小的增長或女孩初潮以及第二性征的出現(xiàn)。骨齡應(yīng)當(dāng)延遲2歲或2歲以上。在所有正常的、矮身高或高身高家庭都可能存在這種情況。

病人

分析數(shù)據(jù)來自121名男孩和58名女孩。所有個體符合上述CDGD標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到了遺傳潛力的身高（身高在遺傳靶身高范圍之內(nèi)）。在首次訪問時測量的胰島素樣生長因子（IGF-I）和/或IGF結(jié)合蛋白（IGFBP-3）在正常的年齡范圍之內(nèi)。在16名男孩，運(yùn)動試驗(yàn)后的GH水平>10ng/ml；在53名病人夜間GH分泌的分析表明，峰值為13ng/ml。22名病人接受藥物（可樂寧或精氨酸）刺激試驗(yàn)，除2名之外，所有受試者GH>10ng/ml。刺激試驗(yàn)中2名低水平GH的淵源者睡眠中的GH水平分別為11.7和75ng/ml。

排除任何可能引起繼發(fā)性生長發(fā)育延遲的病人，例如乳糜瀉。有異常出生（臀位分娩等）事件或休克綜合癥的病人被排除，因?yàn)榭赡艽嬖诶^發(fā)性GH分泌不足，例如與成熟度延遲有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能障礙。

由每年（11~13個月）的隨訪數(shù)據(jù)計(jì)算生長速度，間隔短的不予考慮。此外，也排除了某些兒童偶爾的長于13個月間隔的數(shù)據(jù)。在男女兒童總計(jì)分別搜集到485和241個數(shù)據(jù)。在某些個體有9個符合條件的生長速度數(shù)值。

結(jié)果

如同預(yù)期，生長速度慢于正常兒童。圖1為CDGD個體的50th百分位數(shù)與不同來源的數(shù)據(jù)比較。表1和表2分別為男女CDGD兒童分布的四分位數(shù)。因?yàn)樵?5th百分位數(shù)之下可能不足以達(dá)到正常的成年身高，所以，應(yīng)選擇25th百分位數(shù)作為區(qū)分正常和生長不足的界限。

討論

    CDGD個體生長曲線與正常生長發(fā)育的兒童不同，在正常兒童生長圖表上，CDGD兒童生長曲線橫越幾個百分位數(shù)進(jìn)入較低的甚至異常范圍之內(nèi)。青春期前生長曲線較低，如果青春期延遲甚至更低。因?yàn)镃DGD兒童青少年生長速度低于正常，所以必須使用另外的生長圖表來評價(jià)CDGD個體的生長。如果矮身高兒童的生長速度下降到25th百分位數(shù)以下，其原因可能是GH不足或是存在CDGD以外的基礎(chǔ)疾病。因此，使用標(biāo)準(zhǔn)生長圖表可評價(jià)異常（低于25th百分位數(shù)）的生長速度，但是，CDGD個體恰好在25th百分位數(shù)之上時，可進(jìn)一步的觀察而不是加強(qiáng)檢查或甚至治療。

大部分CDGD報(bào)告針對男孩，當(dāng)包括男女孩時，男孩的數(shù)量都超過女孩。因此，出現(xiàn)了CDGD主要發(fā)生于男孩的看法。但是，在一項(xiàng)高身高家庭青少年的研究中，女孩的數(shù)量超過男孩，然而，矮身高家庭有更多男孩而高身高家庭有更多女孩出現(xiàn)生長變異是不可能的。根據(jù)Tanner，兩性別青春期開始時間不同：女孩的乳房初發(fā)育在8~13歲，初潮在10~16.5歲，在世界的不同區(qū)域可能有些不同；但是，如果5%的女性青少年乳房初發(fā)育和初潮晚，并且是由遺傳所決定的，那么骨齡和生長過程均可能延遲。因此，這些女性代表了CDGD青少年。

同樣，所有男孩的生殖器發(fā)育、睪丸的增長以及生長速度高峰也不是在相同的年齡上出現(xiàn)；青春期開始和生長延遲的個體骨骼成熟也延遲，因此代表了CDGD?？傊?，在兩性別中成熟事件的出現(xiàn)可能同樣的延遲，因此，兩性別發(fā)生CDGD的數(shù)量應(yīng)相同。在文獻(xiàn)報(bào)告中，似乎經(jīng)常將CDGD看做為家族性矮身高，所謂的“矮并延遲”。但是，CDGD必然出現(xiàn)于人群的所有類群中，在追蹤蘇黎世高或矮身高家庭青少年的縱向研究中，有同等數(shù)量的青春期早或晚的男女兒童達(dá)到了高或矮的最終身高（Prader-個人通訊資料）。高身高不都是青春期發(fā)育早：最終身高178.2cm (SD 7.0)的男性身高速度高峰年齡為13.9(SD 0.93)歲；最終身高170.7cm (SD 2.5)的男性身高速度高峰為13.8(SD 0.99)歲；最終身高在186.3cm (SD 4.2)的男性身高速度高峰為14.0(SD 0.88)歲（Prader-個人通訊資料，1993）。在其它兒童表現(xiàn)出性成熟和生長突增年齡上，自己的孩子未出現(xiàn)青春期發(fā)育和生長突增是父母所非常關(guān)心的問題，也是引起受累兒童苦惱的原因。這種心理學(xué)的問題對于男孩的影響大于女孩。另一方面，高身高或預(yù)期的高身高對于女孩及其父母的影響更大。這就是為什么在生長門診中，正?；虬砀呒彝サ哪泻⒍嘤谂?，而在高身高家庭中女孩數(shù)量超過男孩的原因。

在許多報(bào)告中，CDGD兒童達(dá)到的成年身高與靶身高之間的差值不同：男孩在+0.3cm至-1.7cm，女孩在-0.7至+0.3cm，表明與平均靶身高之間的差值幾乎沒有差異，而Albanese和Stanhope的研究結(jié)果卻表明，男女孩的成年身高低于靶身高，平均數(shù)分別低10.9cm和9cm。在這種情況下，所觀察到的生長速度肯定比預(yù)期的要慢，進(jìn)行干涉似乎是必然的。

生長結(jié)束時身高極度的降低可能是存在未發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病所致，例如囊性纖維化、乳糜瀉或隱秘的激素不平衡，如GH神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂。但是，這些病人并不是“體質(zhì)性的”而是“獲得性”（或繼發(fā)性）的生長發(fā)育延遲。CDGD兒童的最終成年身高在靶身高（加上身高長期趨勢）的正常范圍之內(nèi)。

總之，CDGD是發(fā)育成熟的正常變異體，在所有家庭身高類型中男女孩的發(fā)生率相同，最終身高在家族身高范圍之內(nèi)。我們沒有能力減小兒童生長速度的差異，因?yàn)檫@是由生物學(xué)所確立的。既然可以預(yù)期達(dá)到正常的最終身高，所以要使家庭放心，這種情況是正常的，即使生長速度慢于正常個體也不一定要治療。

結(jié)論

報(bào)告了體質(zhì)性生長發(fā)育延遲兒童青少年生長速度數(shù)據(jù)。CDGD個體生長速度低于正常生長人群標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，但對于25th百分位數(shù)左右的生長速度，要給以特別的注意，因?yàn)楦偷纳L速度可能是未發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病的征兆。

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