青春期生長延遲女孩的成年身高
摘要：
背景/目的：體質性生長和青春期延遲（CDGP）男孩在青春期開始前相對身高降低，成年身高（AH）明顯低于靶身高（TH）。CDGP女孩的生長特征了解甚少。我們分析了CDGP女孩是否達到靶身高，較早的身高SDS下降是否影響AH。我們也分析了低劑量雌性激素對AH的影響。
方法：我們依據(jù)39名有CDGP史婦女（7名以雌性激素治療）的生長，比較了雌性激素治療和未治療受試者的AH，使用多元線性回歸分析不同生長特征對AH的影響，例如，兒童期不同年齡間身高SDS的變化。結果：雌性激素治療和未治療受試者的AH類似。3~8歲間身高SDS的降低和AH與TH之間的差值顯著相關（回歸系數(shù)0.8，95%置信區(qū)間0.1~1.5）。總的來說，49%的受試者的AH低于靶身高 >0.5 SDS。結論：有一定比例的CDGP女孩AH未達到TH。兒童期身高SDS的過早下降預測有較低的AH。低劑量雌性激素治療似乎不影響CDGP女孩的AH。Horm Res Paediatr 2011, 76: 130 – 135.
關鍵詞：青春期生長，青春期延遲，體質性青春期延遲，成年身高， 低劑量雌性激素治療， 雌性激素
前言
體質性生長和青春期延遲（Constitutional delay of growth and puberty，CDGP)是一個常見的問題，在臨床中男孩比女孩更常見。但是，女孩CDGP的發(fā)生率可能被低估了，因為已經(jīng)證明，有CDGP家庭背景的病人中，青春期延遲的男女家庭成員數(shù)量相等。因為在兒科內分泌門診中女性CDGP病人很少，因此只有少數(shù)關于女孩CDGP特征的研究。在某些CDGP男孩，在兒童期早期身高SDS已經(jīng)開始下降，而且CDGP男孩的平均成年身高（adult height, AH）低于靶身高（target height, TH）。已經(jīng)證明，CDGP男孩身高SDS的早期下降預期不能達到靶身高。目前尚無關于CDGP女孩是否能夠達到遺傳靶身高，兒童期生長形式是否影響AH的研究。
性類固醇可以加快CDGP青春期發(fā)育的延遲。然而性類固醇，特別是雌性激素是青春期生長的強力調節(jié)因素，因此可能影響到成年身高。在男孩，中等劑量的睪酮不影響成年身高，但很少有研究涉及CDGP女孩的低劑量雌性激素治療后的AH。
本文的目的，研究CDGP女孩達到的AH是否與遺傳靶身高一致，兒童期生長形式是否影響達到靶身高。我們也研究了低劑量雌性激素治療對CDGP女孩AH的影響。
受試者和方法
受試者
研究數(shù)據(jù)來自芬蘭赫爾辛基大學醫(yī)院，庫奧皮奧，土爾庫，坦佩雷大學醫(yī)院兒童醫(yī)院門診，以及兩所赫爾辛基地區(qū)市政醫(yī)院1984~2000年60名CDGP女孩的醫(yī)學記錄。總計有49名足月出生受試者在搜集數(shù)據(jù)時的年齡17.5歲或以上。其中39名有兒童期生長數(shù)據(jù)，進入分析。所研究的受試者均無小于孕齡兒（SGA，出生身長<-2 SDS）或出生體重<-2 SDS（依據(jù)芬蘭標準）。
本文主要以青春期生長突增或身高速度高峰晚于平均數(shù)2SDS以上，即分別在＞11.6歲或＞13.6歲以上。也同時搜集其它青春期發(fā)育時間數(shù)據(jù)，例如達到Tanner等級年齡、初潮年齡和骨齡延遲（G-P方法評價）的數(shù)據(jù)。青春期生長突增平均年齡為12.9±0.8歲(n = 37)，身高速度高峰平均年齡14.3±0.8歲(n = 27)。在初始評價（12.9±1.4歲）時的骨齡延遲2.6±0.8歲(n = 23)，初潮平均年齡15.9±1.4歲(n = 38)。病史、臨床檢查和常規(guī)實驗室檢查（血細胞計數(shù)，甲狀腺、腎和肝功能檢驗，促性腺激素和類固醇激素，以及排除慢性疾病和乳糜瀉的實驗室檢查）未發(fā)現(xiàn)引起青春期延遲的慢性疾病。如果懷疑促性腺激素不足性腺功能減退，則進行GnRH刺激試驗；如果IGF-I水平或生長形式提示生長激素缺乏，則進行GH刺激試驗。臨床追蹤和隨后的電話隨訪證實了自發(fā)的青春期發(fā)育。
39名CDGP中，7名（17.9%）以低劑量雌性激素治療，32名（82.1%）在無藥物下自發(fā)青春期進展。在平均年齡13.5歲(12.0–15.7歲)開始雌性激素治療，治療的平均持續(xù)時間2.5年(1.4–4.2年)。使用凝膠和透皮吸收藥貼，經(jīng)皮給以雌性激素。每天應用17β-雌二醇凝膠的劑量范圍由0.1~0.6 mg (0.5~3.0 cm)/d。雌二醇半水化物藥貼的每周應用劑量范圍在12.5~50 ug/周, 相當于 0.1~0.4 mg/d 的17β雌二醇。在追蹤中確認停止治療后的青春期發(fā)育自然進展。
數(shù)據(jù)搜集得到赫爾辛基和烏西馬地區(qū)醫(yī)院兒科、青春期醫(yī)學和精神病學委員會的批準。
方法
由兒童門診和學校保健檔案中搜集身高和體重測量數(shù)據(jù)，并在醫(yī)院門診跟蹤中以標準化方法測量。在婦女平均年齡21.6歲(17.5–36.1歲)時通過電話隨訪取得本人報告的成年身高（AH）。使用芬蘭生長標準將身高數(shù)據(jù)轉換為身高SDS。由生長圖表記錄出生身長、2歲~8歲時身高以及青春期生長突增時的最小身高SDS。由生長圖表記錄青春期前7歲時體重指數(shù)（BMI）。計算AH和青春期生長加速點之間的身高差值，為青春期身高增長量。通過訪問獲得父母的身高，靶身高（TH）計算方法如下：0.0611×父身高(cm) + 0.0703×母身高(cm) – 22.37.
計算所有受試者平均AH和平均AH與TH（AH-TH）差值。也計算了AH＞0.5 SDS或在低于TH ＜1.0 SDS受試者的數(shù)量。然后在低劑量雌性激素治療女孩與未治療女孩之間，比較AH和AH-TH以及其它特征。最后分析兒童期生長形式是否能預測AH-TH。
數(shù)據(jù)分析
使用PASW統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)變量的比較使用獨立樣本t檢驗（雙尾），非連續(xù)變量（受試者數(shù)量）的比較使用χ2檢驗。以平均數(shù)報告數(shù)據(jù)。使用多元線性回歸分析達到TH（AH-TH）的預測因素。將可能影響達到TH的因素，包括嬰兒期至青春期（即2歲與8歲之間）身高SDS的變化，作為協(xié)變量進入模型。以回歸系數(shù)（B）和95%的置信區(qū)間（CI）表示協(xié)變量影響的大小，以R2表示分析的協(xié)變量所解釋的依變量（AH-TH）的比例。P<0.05為具有顯著性。
結果
所有39名婦女成年身高AH的平均數(shù)和中位數(shù)分別為–0.02±1.4 SDS（165.2 ±7.8cm）和–0.3 SD (163.5 cm)。平均AH比TH低0.2±0.9 SDS(范圍–1.9 SDS ~2.4 SDS)。AH與TH差值的中位數(shù)為0.4 SDS，在所有受試者中，19名（49%）的成年身高<0.5 SDS，6名（15%）受試者在TH下>1.0 SDS
低劑量雌性激素對成年身高的影響
未治療女孩在1970~1989年出生，而接受低劑量雌性激素治療女孩在1981~1986年出生。治療與未治療女孩之間的出生身長、兒童期身高SDS（2歲~8歲）、青春期生長時最低身高SDS、青春期開始時間（青春期生長突增加速年齡、初潮年齡、初次評價時的骨齡延遲）或TH均無顯著性差異（表1）。治療受試者平均AH為–0.6 (–1.8~1.2) SDS/162.0 (155.0~172.0) cm；未治療女孩的平均AH為0.1 (–2.1~3.1) SDS/165.9 (153.4~183.0) cm。治療與未治療女孩之間，AH或AH與TH差值無顯著性差異。因組間出生年代有些不同，所以我們排除了1981年前出生的6名未治療受試者后，再次進行分析。分析結果類似，但治療女孩青春期前7歲時的BMI顯著低于未治療女孩(14.2與15.6, p = 0.03)。
CDGP女孩成年身高的預測因素
我們使用出生身長、出生體重、7歲時BMI、青春期生長突增加速時年齡、青春期身高增長、父母靶身高、兒童期不同年齡身高SDS變化、是否以雌性激素治療的多元線性回歸并結合可能的協(xié)變量，來分析這些特征與所達到的TH之間的關系。表2為線性模型中使用出生身長（B = 0.3, 95% CI 0.0–0.6, p = 0.02)、3~8歲身高SDS的變化（B = 0.8, 95% CI 0.2–1.3, p = 0.01）協(xié)變量對AH-TH（模型A）有顯著性影響。當多個協(xié)變量結合進入模型時（模型C），3~8歲身高SDS的變化是唯一的顯著影響AH-TH的變量（B = 0.8, 95% CI 0.1–1.5, p = 0.03)。在3歲至8歲之間身高SDS下降的越大，AH與TH之間的差值也越大。其它兒童期不同年齡之間身高SDS的下降對AH-TH無顯著性影響（數(shù)據(jù)未列出）。
結合雌性激素治療為額外的自變量（模型D）表明，雌性激素治療對AH-TH有負的，但無顯著性的影響（B =–0.4, 95% CI：–1.2, 0.4, P = 0.4）。所有使用的協(xié)變量解釋了AH與TH之間差值的20%（R2）。
討論
根據(jù)本研究，CDGP女孩的成年身高一般達到人群正常范圍之內，我們研究中女孩的AH也接近TH平均數(shù)。兒童期3~8歲之間身高的降低預測了與TH的差距，反映了青春期前有較低的生長速度。與未接受治療女孩相比，接受低劑量雌性激素治療的女孩所達到的TH無顯著性差異。
許多研究報告了CDGP男孩的成年身高。相比之下，對CDGP女孩AH的研究則很少，可能是臨床中CDGP女孩較少之故。雖然CDGP女孩AH在一般人群正常范圍之內，但可能仍然低于遺傳靶身高。在1991年Crowne et al.的研究中，23名CDGP女孩低于靶身高0.7 SDS。1993年Albanese和Stanhope研究中的34名女孩，成年身高低于TH多達1.5 SDS。在2005年Poyrazoglu et al.所研究的46名女孩中，76%的受試者未達到靶身高范圍。這些研究與本文相一致，雖然本文女孩平均AH在人群范圍之內(–0.02 SDS, 165.2 cm)，僅低于平均TH 0.2 SD，但是有一半的女孩的AH在TH之下至少0.5 SDS。因此，所達到的靶身高有很大程度的不同，某些女孩AH相當?shù)?，而某些女孩卻高出TH許多。我們以前報告，CDGP男孩未達到靶身高的程度可以由兒童期的低生長速度（3~9歲身高SDS的下降）來預測。根據(jù)本研究結果，CDGP女孩青春期前兒童期身高SDS的降低也預測了AH與TH之間的差距。兒童期生長速度低的女孩父母身高也矮，這與以前證明有父母高身高的CDGP受試者達到了TH的研究相一致。
我們的數(shù)據(jù)可能不準確的來源是受試者和父母自己報告AH。因此可能高估了身高。但是，我們假設所有CDGP受試者及其父母同樣高估。雖然測量身高更為可取，但許多研究證明測量的與自己報告的身高高度相關（0.75~0.97）。在年齡≥17.5歲時詢問AH，我們認為足以得到了通常在18歲所達到的CDGP女孩最終AH。為了本研究的目的，我們未搜集兒童期的身高，因為可能會在一定程度上增加數(shù)據(jù)不準確性。
在我們的研究中，盡管仔細排除了CDGP女孩青春期延遲的其它原因，但身高SDS下降女孩的兒童期過早開始的緩慢生長，提示了一種診斷選項-即引起終生生長速度不足的生長疾病。這種疾病不可能是生長激素缺乏，因為對IGF-I水平或生長模式提示有這種缺乏的受試者已經(jīng)進行了生長激素刺激試驗。而且，我們研究中的女孩平均AH在人群正常范圍之內，這在生長激素缺乏病人中是很少見的。父母矮身高提示遺傳性生長疾病，這樣的疾病通常不能由標準的臨床檢查和實驗室檢驗所鑒別，因而不能被排除。很大比例的CDGP女孩AH低于TH，也可能是由于轉診產(chǎn)生的偏差，因為矮于其它家庭成員的青春期延遲的女孩更可能來看專家門診。另一方面，我們研究中的平均AH也可能被高估了，因為我們的包括標準根據(jù)青春期生長突增年齡，而不是身高SDS，可能包括了高身高的CDGP女孩（8歲時身高SDS范圍–2.4~+2.5 SDS）。此外，我們使用的CDGP定義標準也不如1960年以來普遍使用的青春期生長和乳房發(fā)育標準那么嚴格。
CDGP受試者可能因青春期延遲而有相當?shù)男睦韺W問題。因此，雖然其它方面健康，但CDGP男女兒童可能需要加速青春期發(fā)育的治療。然而，由于雌性激素是生長板發(fā)育成熟的強力調節(jié)因素，所以可能影響女孩身高的生長和成年身高。在CDGP男孩，中等劑量的睪酮注射對于AH是安全的。但缺乏相應女孩的數(shù)據(jù)，在Albanese和Stanhope所研究的34名CDGP女孩中，僅有2名接受了雌性激素治療。對于其它疾病，例如特納綜合癥或性腺功能減退癥，已經(jīng)證明過早補充低劑量雌性激素對成年身高有負影響。因此，在我們的研究中，接受與未接受低劑量雌性激素治療的CDGP女孩之間，AH或TH無顯著性差異。
結論，縱向兒童期生長的回顧性調查研究對于估價CDGP女孩身高遺傳潛力的利用是有價值的。青春期前身高SDS下降的青春期延遲女孩不能達到靶身高的風險最大，在病人的咨詢中必須要考慮到這些女孩的不能令人滿意的身高預后。低劑量透皮吸收雌性激素治療似乎并未降低AH。
【喜高科技】業(yè)內骨齡評價專家、專業(yè)骨齡研究科技機構及骨齡軟件應用服務商！
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