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特發(fā)性矮身高:遺傳影響GH與IGF-I治療之間的選擇嗎?


時間: 2019/2/13 18:53:26 瀏覽量:2644 字號選擇: 分享到:

Martin O Savage, Cecilia Camacho-Hübner, Alessia David, Louise A Metherell, Vivian Hwa1, Ron G Rosenfeld2 and Adrian J L Clark

Endocrinology Centre, William Harvey Research Institute, Queen Mary, University of London, London, EC1M 6BQ UK, 1 Department of Pediatrics, Oregon Health and Sciences University, Portland, Oregon, 97239-3098 USA and 2 Lucile Packard Foundation for Children’s Health, Palo Alto, California, 94304 USA

該文發(fā)表在2007316~18日葡萄牙里斯本舉辦的“生長與代謝生物學進化”專題研討會“伊普森”專輯中。伊普森支持了專輯的發(fā)表。


摘要 

背景:特發(fā)性矮身高(Idiopathic short stature,ISS)包括了一系列的疾病,某些由GH-IGF-I軸的缺陷所引起。在美國ISS是被批準的GH治療的適應癥,不久也很可能得到歐洲的批準。單基因缺陷分析為了解生長調節(jié)生理學做出了許多的貢獻。這種類型的研究有助于預測GHIGF-I治療的生長反應嗎?


方法:綜述選擇GHIGF-I治療ISS的基本原理。許多ISS病人有低水平的IGF-I,但對于短期GH處理的反應,大部分病人能夠生成IGF-I。似乎存在某些GH抵抗。綜述幾類GHISISS病人的突變分析。


結果:IGF-I水平提示了未知的GH缺乏或GH抵抗。在典型GHIS病人,IGFBP-3水平與身高SDS正相關。突變與表型之間無相關,攜帶同一突變的病人表型有寬大的可變性。在<5%ISS病人存在雜合子GH受體突變,這些突變對生長缺陷的作用存在疑問。已經證明擾亂生長的顯性負突變是例外。


結論:單基因缺陷分析不能敏感地預測表型,并不能預測GHIGF-I治療的生長反應。內分泌異常與表型有較清楚的相關,因此可更好地指導治療反應。Eur J Endocrinol, 2007, 157(suppl1):33-37.


前言

    矮身高兒童的診斷是一個難題,臨床表型、內分泌特征和遺傳因素都作用于特定類型的診斷。分子遺傳學的發(fā)展改變了內分泌學診斷的許多方面,可能使通過病史、臨床評價和適當深入分析的傳統(tǒng)臨床過程發(fā)生“短路”。然而,不應鼓勵不考慮基本步驟而對病人進行基因型分析,因為只有在了解了內分泌機制受到干擾的程度,并因此歸因于遺傳缺陷的情況下,才能對遺傳結果進行解釋。


特發(fā)性矮身高(idiopathic short stature,ISS)術語描述了無特定病因的寬大范圍的矮身高兒童。在ISS病人中,已經排除了特定病因,例如,生長激素缺乏、特納綜合征、因出生體重矮身高、小于孕齡兒、畸形綜合征和慢性兒科疾病。排除這些病因后,還有很多種選擇的矮身高兒童,可能包括了遺傳或家族性矮身高、體質性生長延遲、以及相對于父母靶身高異常矮的兒童,這些兒童可能存在未知的內分泌缺陷。


由治療的觀點出發(fā),后一類兒童是重要的。如果這一類兒童存在未知的GH缺乏,那么他們會對GH治療出現良好的反應,然而如果是GH抵抗,就可能是重組人胰島素樣生長因子-I(rhIGF-I)治療的候選者。在本短評中,將討論遺傳學分析是否能夠幫助預測適當的治療模式的問題。


ISS的內分泌特征

通過定義,ISS兒童有正常的GH分泌,GH的分泌幾乎都是使用藥理學GH刺激試驗來分析。在矮身高的臨床診斷中,很少包括自發(fā)GH分泌的評價。GH神經內分泌機能障礙的實體仍然存在爭論;然而,大部分臨床醫(yī)生已經觀察到,藥物刺激試驗后GH峰正常的矮身高兒童生長緩慢而且對GH治療反應良好。我們研究組在ISS病人,研究了自發(fā)GH分泌,發(fā)現總的平均GH分泌稍下降,與66名正常身高對照組比較,以SDS表示的GH分泌為:基礎GH -0.84(–0.84–0.93), GH峰與0相比的高度–0.36 (–1.26–1.51,二者P<0.05);總GH分泌–0.76 (–1.22–0.42),基線之上的總GH分泌–0.67 (–1.21–0.94,二者P<0.01)。


ISS兒童有相對正常的GH結合蛋白水平(GHBP)。但是,某些被選擇以GH治療的病人有低濃度的GHBP,提示GH受體(GHR)功能的下降。這些病人有較低水平的IGF-I,而內源性GH分泌較高,提示了GH的部分不敏感性。ISS兒童的基礎IGF-I水平通常處于低至正常低水平之間。但是,IGF-I的缺乏程度不如嚴重GH缺乏以及典型的或非典型的GHIS病人那樣顯著。

在對ISS兒童的某些IGF-I生成實驗研究表明,IGF-I和IGF結合蛋白(IGFBP-3)生成下降,與某種程度的GH抵抗一致,但比純合子GHR缺陷病人高許多。我們研究組在標準化的低劑量IGF-I生成實驗中,證實了滿意的IGF-I和IGFBP-3的生成,表明大部分ISS兒童能夠對短期GH刺激產生反應。ISS病人的GH-IGF-I軸的異常得到了公認。


ISS的遺傳研究

ISS病人與部分或非典型GH不敏感性(GHI)病人之間存在重疊。這種認識來自于歐洲GHI病人組群研究,其中某些病人沒有典型的Laron綜合征表現。事實上,某些病人有輕微矮身高和正常的面部外觀,生化異常較小。


這里應當強調,在歐洲GHI系列中,GHR純合子突變與臨床表型之間無相關,這與以IGFBP-3 SDS表示的生物缺陷與身高SDS之間密切正相關的報告截然不同。


在1997年,Ayling et al.對無Laron綜合征特征的矮身高家庭異常生長的遺傳提出了新看法。兒童及其母親有顯性負效應的雜合突變,這種突變(IVS8as-1 GC)位于外顯子8的剪接受點,導致外顯子9的遺漏和缺失的GHR產物。突變GHR與野生型GHR形成二聚體,對正常蛋白發(fā)揮顯性負效應。Iida報告的第二種突變(IVS9ds+1 GA)導致同樣的結果。這兩種病人都有陽性GHBP和正常的面部外觀。


在引起外顯子6和7之間插入假外顯子突變的4名兄弟姐妹,我們報告了類似的表型,108 bp插入引起密碼子206和207之間額外的36個氨基酸(圖1)。我們預測,這將影響受體的二聚作用;但突變GHR的晶體結構模型表明未發(fā)生二聚作用區(qū)域的改變,細胞研究中發(fā)現了傳遞的缺陷。我們在最近的一項研究報告中,進一步發(fā)現了有這種突變的多名病人。但是,仍然缺乏基因型與表型的關系。

 圖1.png

ISS的雜合子GHR突變

    已經評價了GH分泌正常的ISS病人的GHR異常。雖然報告了60多種GHR分子學缺陷,但是大部分ISS病人有正常的GHR編碼區(qū)域。


在1995年,Goddard et al.研究了一組提示,部分GHIS的ISS病人有低血清GHBP。4名病人有雜合子GHR突變。1名病人的復合雜合子(兩種有害的突變,E44K 和R161C)能夠解釋病人的矮身高。其它3名病人,可能在細胞內區(qū)域存在第二種未被識別的引起ISS的突變,因為對這些病人未進行跨膜和細胞內區(qū)域測序。為此,Goddard研究組研究了100名全ISS譜的病人,結果發(fā)現3名雜合子細胞內突變攜帶者,1名外顯子10內的雜合子突變(A478T)。同樣,一項17名ISS病人的研究發(fā)現,1名病人外顯子6有新雜合突變(V144I)而另一等位基因無突變的病人。另一項26名ISS病人的研究發(fā)現了1名以前曾經報告過的雜合子GHR突變(R161C)病人。最近的37名ISS病人的研究揭示了兩種新的GHR突變(C94C, V144A),而在100名對照組則未發(fā)現。這些研究主要依賴了單鏈構象分析,而不是GHR基因的完全測序。總之,可以估價,最多5%的ISS病人有雜合子GHR突變,引起生長障礙中的作用尚不清楚(圖2)。

圖2.png


單核苷酸多態(tài)性與矮身高

在ISS病人也已經鑒別了GHR多態(tài)性,兩種突變(C422F和P561T)與ISS有關,但尚未驗證這些突變的功能。在野生型與C422F突變GHR之間無信號轉導差異。在5%的正常人群發(fā)現有P561T變化,但與身高無關。


與矮身高有關的GH作用新遺傳缺陷

GHR細胞內信號轉導(STAT5b)缺陷

兩項研究證明了ISS病人STAT蛋白缺乏GH引起的酪氨酸磷酸化,但是作者未能鑒別出這些病人的突變。只在最近,出現了第一篇GH信號轉導級聯缺陷的報告。Kofoed et al.報告了STAT5b基因外顯子15的純合子突變,并證明了突變的蛋白不能被GH所激活,因此不能激活基因的轉錄。這名兒童具有嚴重的GHI特征,同時具有與無功能性STAT5b相一致的免疫缺陷。


最近,Rosenfeld et al.仔細推敲并綜述了目前所報告的7名不同病例,顯然,遺傳突變與生長表型相關,這種生長表型不如純合子GHR突變所引起的Laron綜合征那么嚴重,我們兩病例的研究與此一致。盡管如此,生化特征證實了嚴重而明確的GHI。


酸性不穩(wěn)定亞單位(ALS)缺陷

IGF-I是調節(jié)人類生長的依賴GH的效應蛋白,在循環(huán)系以IGF-I、IGFBP-3和ALS組成三元絡合物。ALS敲除動物模型提出了在IGF-I系統(tǒng)中ALS作用的新看法,出生后3周可見生長不足,GH水平正常,而IGF-I和IGFBP-3顯著下降。在2004年,Domene et al.報告了首例ALS突變失活病例。這種缺陷為1338位置上鳥嘌呤缺失,導致移碼和過早終止密碼子(1338delG, E35fsX120)的出現。但基礎GH水平增加,IGF-I和IGFBP-3下降,ALS檢測不到,對于GH刺激無反應。此后,又報告了幾例ALS突變病例。相對隱秘的生長缺陷可由GHR上調刺激的生長板內局部保持IGF-I生成來解釋(圖3)。

圖3.png


GH還是IGF-I治療ISS?

如上述所討論,ISS由廣泛選擇的不同矮身高病因的病人所組成。某些兒童有一定程度的GH缺乏,對于GH替代治療有良好的反應,而另一些病人有生長激素抵抗,更得益于IGF-I治療。尚無對ISS兒童以IGF-I治療經驗的報告。


另一方面,現在以GH治療ISS的報告很多。在2003年,FDA批準以GH治療ISS病人,本評論不對非GH缺乏的矮身高病人以GH治療的益處進行討論,因為可以預期,在多種病人人群會存在有良好反應者和反應不好的病人。顯然,這在一定程度是GH反應性或敏感性在起作用。治療中循環(huán)IGF-I水平與反應程度相關。


結論

    遺傳學分析增加了對矮身高調查分析的范圍。但是,特殊突變的性質不能預測特定的促進生長治療的反應。在GH抵抗疾病領域中,基因型-表型關系較低,通過研究基礎和刺激的IGF-I水平可以達到更好的生長預測。然而,在澄清生長缺陷病因中,特定單基因突變的鑒別非常重要,如同STAT5b和ALS突變所證實。與基因多態(tài)性不同的基因缺陷的鑒別有助于闡明生理學機制,但目前還達不到敏感預測最佳治療選擇或反應性。


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