Maes M,Vandeweghe M, Du Caiu M,Ernould C, Bourguig non JP, Massa G.

Department of Pediatrics, University of Leuven,Belgium.

（所有作者為歐州兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)成員）

摘要 

目的：生長(zhǎng)激素治療增加正常矮身高兒童成年身高的益處可能被治療開始前使用的預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性所掩蓋。本文的目的為評(píng)價(jià)三種預(yù)測(cè)方法：Bayley-Pinneau （BP）, Roche-Wainer-Thissen （RWT）法和Tanner-Whitehouse Mark II法（TW2），通過(guò)分析預(yù)測(cè)成年身高低的青春期前兒童不同參數(shù)的關(guān)系，改進(jìn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和精確性。

研究設(shè)計(jì)：通過(guò)將62名13.7 +/- 0.9歲男孩和28名12.1 +/- 0.9歲女孩預(yù)測(cè)的成年身高與分別在20.7 +/- 2.6歲和18.8 +/- 2.8歲的成年身高比較，回顧性評(píng)估預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性。

結(jié)果：在預(yù)測(cè)時(shí)，男、女孩年齡的身高分別為-2.07 +/- 0.68 SDS和-2.15 +/- 0.6 SDS。測(cè)量的成年身高顯著低于靶身高（男孩：165.1 +/- 5.1cm與169.4 +/- 4.8cm， p < 0.001；女孩：153.1 +/- 3.9cm與156.3 +/- 5.0cm ，p = 0.001）。對(duì)于男孩，B-P法最準(zhǔn)確，也是最方便的方法，預(yù)測(cè)的成年身高164.7 +/- 5.0cm，低估了0.4 +/- 3.5cm。對(duì)于女孩，TW2方法最準(zhǔn)確，預(yù)測(cè)的成年身高152.4 +/- 3.7cm，低估了0.7 +/- 3.5cm。不同方法之間預(yù)測(cè)的精確性無(wú)重要差異。使用男孩在預(yù)測(cè)時(shí)的骨齡延遲和女孩在預(yù)測(cè)時(shí)的生活年齡修正因子改善了成年身高預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性。

結(jié)論：在評(píng)價(jià)GH治療增加正常矮身高兒童成年身高的可能性中，使用男孩B-P法和女孩TW2法修正因子是有價(jià)值的。Horm Res, 1997, 48(4) : 184-190.

關(guān)鍵詞：正常矮身高，成年身高預(yù)測(cè)，生長(zhǎng)激素治療

前言

因?yàn)橛辛酥亟MDNA技術(shù)，人生長(zhǎng)激素（GH）的補(bǔ)充已經(jīng)不受限制了，所以，研究者對(duì)GH分泌正常的正常矮身高兒童使用GH產(chǎn)生了興趣。至今，在這樣的矮身高兒童已經(jīng)證明GH治療后改善了短期生長(zhǎng)。為了評(píng)價(jià)對(duì)正常矮身高兒童的GH治療是否增加成年身高，研究者使用開始治療時(shí)預(yù)測(cè)的成年身高與測(cè)定的最終身高的比較，不考慮預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和精確性可能使GH增加正常矮身高兒童成年身高的可能性模糊不清，并可能得到GH治療長(zhǎng)期效果不一致的解釋，即增加了成年身高。因此本文的目的是，在一組預(yù)測(cè)成年身高較差的兒童樣本，評(píng)價(jià)三種身高預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性：Bayley Pinneau(BP)法、Roche-Wainer-Thissen(RWT)和Tanner-Whitehouse Mark II方法。此外，我們分析了使用預(yù)測(cè)時(shí)的兒童不同參數(shù)修正不同預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性和精確性而改善成年身高預(yù)測(cè)的可能性，并因而得到修正預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性和精確性的公式，我們建議使用這些公式來(lái)評(píng)價(jià)GH治療對(duì)正常矮身高兒童成年身高的效果。

病人與方法

分析1977年12月和1986年12月間4所大學(xué)中心門診有矮的預(yù)測(cè)成年身高的醫(yī)學(xué)檔案。第一次評(píng)價(jià)時(shí)滿足下列標(biāo)準(zhǔn)的兒童進(jìn)入本研究：（1）BP法預(yù)測(cè)的成年身高低于英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)25th百分位數(shù)；（2）Greulich-Pyle（GP）法骨齡在女9~12歲，男1~14歲之間；（3）無(wú)慢性疾病、子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲、骨發(fā)育不良、染色體異?；騼?nèi)分泌疾病的臨床和生長(zhǎng)學(xué)、生物學(xué)表現(xiàn)。在預(yù)測(cè)時(shí)67%的兒童身高等于或低于3rd百分位數(shù)。

根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)，排除有生長(zhǎng)和青春期延遲表現(xiàn)的兒童：青春期發(fā)育分級(jí)低于Tanner標(biāo)準(zhǔn)3rd百分位數(shù)和/或骨齡延遲（GP骨齡減生活年齡）≥3歲。在追蹤時(shí)，病人已經(jīng)達(dá)到最終身高，上1年生長(zhǎng)不足1.5cm和/或達(dá)到（接近）成年骨齡（達(dá)到成年身高的≥99%）。成年身高測(cè)量時(shí)的生活年齡為男20.7±2.6歲（范圍17~27歲）、女18.8±2.6歲（范圍15~27歲）

144名兒童滿足上述進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)信件與這些兒童進(jìn)行聯(lián)系，然后通過(guò)電話聯(lián)系?？傆?jì)96名受試者參加了評(píng)價(jià)。最后，在研究中包括達(dá)到最終身高的62名男孩和28名女孩。所有受試者都完成了青春期發(fā)育，其中，在追蹤中丟失了48名受試者，大部分為信件或電話未聯(lián)系到：10封信因家庭搬遷而退回信件，4名拒絕參加追蹤研究。與研究組比較，總數(shù)1/3的無(wú)反響者的生活年齡、骨齡或骨齡延遲、靶身高、青春期發(fā)育分期或預(yù)測(cè)的成年身高無(wú)顯著性差異。

使用固定的Harpenden身高計(jì)測(cè)量身高，精確到0.1cm，受試者穿少量衣服測(cè)量，精確到0.1kg。由同一名評(píng)價(jià)者使用GP法和TW2-RUS方法評(píng)價(jià)骨齡。使用BP法、TW2法和RWT法預(yù)測(cè)成年身高。計(jì)算59名男孩 27名女孩的父母身高計(jì)算父母身高中值，男女兒童靶身高定義為父母身高中值±6.5cm（男、女）。使用最近定義的家族性的矮身高標(biāo)準(zhǔn)，59.3%男孩和55.6%的女孩分類為家族性矮身高。

使用Tanner標(biāo)準(zhǔn)，以公式：SDS=（x- x_i）/SD計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差分值或Z分值，X為實(shí)際測(cè)量值，x_i和SD為年齡組數(shù)值平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。方法的準(zhǔn)確性和精確性定義為預(yù)測(cè)成年身高與測(cè)量的成年身高之差。因此，負(fù)值說(shuō)明低估了成年身高，正值為高估。方法的精確性定義為準(zhǔn)確性的標(biāo)準(zhǔn)差，為每種預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性的范圍。結(jié)果表示為平均數(shù)和SD。使用配對(duì)t經(jīng)驗(yàn)比較最終身高和靶身高。使用SPSS 6.1版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，以F≥3.84進(jìn)入值和概率≤0.05進(jìn)行雙變量線性回歸和多變量線性分析。以雙尾P值≤0.05為顯著性水平。

結(jié)果

在最初檢測(cè)中，平均生活年齡為男13.7歲（范圍（11.7~15.3歲）、女12.1歲（范圍10.5~13.5歲）（表1）。大部分男孩（80.6%）和女孩（60.7%）出現(xiàn)了青春期發(fā)育征兆。TW2骨齡與生活年齡的差值為0.4~0.5歲，但使用GP骨齡時(shí)差值為1~1.5歲。15名男孩（24.2%）和8名女孩（18.6%）的骨齡延遲（GP骨齡）≥2歲。年齡的身高平均為男-2.07SDS、女-2.15SDS，顯著低于各自的靶身高（-0.80SDS和-0.99SDS）（表2）。

測(cè)量的成年身高顯著低于靶身高，平均差值分別為男-4.1±5.4cm（n=59, P<0.001）、女-3.4±4.9(n=27, P<0.001)（表2）。較大比例的男孩（45.2%）成年身高低于165cm（~10^th百分位數(shù)），64.3%的女孩成年身高低于155cm（~10^th百分位數(shù)）。最初檢測(cè)中，年齡的身高SDS低估了成年身高30%，使用TW2-RUS骨齡的身高SDS也低估了成年身高。相反使用GP骨齡的身高SDS高估成年身高，男高估0.36±0.51SDS、女高估0.62±0.43SDS（表2），分別相當(dāng)于2.4cm（男平均數(shù)）和3.7cm（女平均數(shù)）。

 每種方法預(yù)測(cè)的男女成年身高與測(cè)量的成年身高高度顯著相關(guān)（表3），使用BP法預(yù)測(cè)成年身高的相關(guān)系數(shù)最高。

在男孩，預(yù)測(cè)最準(zhǔn)確的方法是RWT法和GP法，BP法低估了最終身高，而RWT法高估了最終身高（表2）。TW2法平均低估了成年身高2.5±3.5cm。以SD和準(zhǔn)確性范圍說(shuō)明的3種方法的精確性相似：BP法，3.5和-7.8~+7.9cm；RWT法, 3.5和-7.2~+8.7cm；TW2，3.45和-9.3~+4.3cm。

為了確定預(yù)測(cè)時(shí)變量與不同預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性之間的相關(guān)，計(jì)算每種方法準(zhǔn)確性與下列變量之間的雙變量線性回歸：生活年齡、骨齡、骨齡延遲、年齡的身高SDS、骨齡的身高SDS、靶身高SDS。表4為男孩顯著性相關(guān)系數(shù)。

TW2預(yù)測(cè)方法的相關(guān)系數(shù)均無(wú)顯著性。BP法準(zhǔn)確性與開始檢查時(shí)骨齡延遲之間的相關(guān)系數(shù)最高（表4，圖1）。使用多元回歸未改善預(yù)測(cè)誤差（數(shù)據(jù)未列出）。

在女孩，TW2法最為準(zhǔn)確，低估最終身高0.7±3.5cm（表2）。RWT方法高估4.4cm，BP法平均低估成年身高2.8cm。BP法的精確性稍好（SD：2.6，范圍 -9.6~+1.6cm），然后是RWT法（SD：2.9，范圍 -1.3~10.4cm）和TW2法（SD：3.5，范圍 -7.8~5.4cm）。每種方法準(zhǔn)確性與初始檢測(cè)變量之間的雙變量線性相關(guān)中，僅TW2預(yù)測(cè)法的相關(guān)系數(shù)具有顯著性。

生活年齡有最高的相關(guān)系數(shù)（表5，圖2）。多元線性回歸分析未改善預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性（數(shù)據(jù)未列出）。

討論

有幾項(xiàng)研究報(bào)告了GH治療對(duì)有正常GH分泌的家族性矮身高兒童生長(zhǎng)的影響。評(píng)價(jià)這種治療對(duì)最終身高的影響，依據(jù)于治療前預(yù)測(cè)的成年身高與治療結(jié)束時(shí)達(dá)到的成年身高之間的差值。這樣做，就假設(shè)了成年身高預(yù)測(cè)方法有足夠的準(zhǔn)確性和精確性，并不會(huì)掩蓋GH治療的最終效果。最近也發(fā)表了幾項(xiàng)評(píng)價(jià)不同預(yù)測(cè)方法的研究，但幾乎完全集中于體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲的矮身高兒童。在本研究中，大部分兒童的父母身高較矮，無(wú)顯著骨齡延遲，提示矮身高為家族性的，而無(wú)明顯的體質(zhì)性成分。表6為現(xiàn)有文獻(xiàn)中以及本文中不同成年身高預(yù)測(cè)方法準(zhǔn)確性。

根據(jù)我們男孩的數(shù)據(jù)，BP和RWT方法似乎是最準(zhǔn)確的方法，而TW2方法傾向于過(guò)低預(yù)測(cè)最終身高。除了Crowne et al.和Josse etal.報(bào)告的數(shù)據(jù)-后者僅包括了很少的兒童樣本外，使用TW2方法都低估體質(zhì)性生長(zhǎng)和長(zhǎng)期延遲男孩的最終身高。過(guò)低預(yù)測(cè)數(shù)值由HOLL et al.的3cm至Willig et al.報(bào)告的6cm最大值。這些數(shù)值大于我們使用相同方法對(duì)骨齡無(wú)明顯延遲男孩的預(yù)測(cè)。但是在這方面，我們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到TW2方法預(yù)測(cè)過(guò)低與青春期突增開始年齡和強(qiáng)度有關(guān)。因此，文獻(xiàn)所報(bào)告不同數(shù)值可能與青春期生長(zhǎng)突增開始事件不同和/或青春期生長(zhǎng)加速程度有關(guān)。不同研究中身高預(yù)測(cè)時(shí)處于青春期的兒童比例的差異可能也解釋了所報(bào)告的預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確性和精確性。

在我們的研究中，如同Biethen et al.在17名骨齡延遲很少或無(wú)延遲男孩的報(bào)告，使用BP方法存在低估成年身高的趨勢(shì)。另一方面，對(duì)骨齡相當(dāng)延遲男孩的研究中則高估最終身高，高估程度由僅0.2cm至3cm以上。這些差異與我們所觀察到的BP法準(zhǔn)確性與預(yù)測(cè)時(shí)骨齡延遲之間負(fù)相關(guān)非常符合，即骨齡延遲越大，BP方法越趨向于高估成年身高。

以SDs和準(zhǔn)確性范圍評(píng)估的三種方法的精確性相同。當(dāng)使用預(yù)測(cè)時(shí)的骨齡延遲修正時(shí)，可以改善BP方法的準(zhǔn)確性或誤差，因此，在與測(cè)量的成年身高比較前，可以使用骨齡延遲作為預(yù)測(cè)成年身高的修正因子。

我們對(duì)女孩的研究數(shù)據(jù)提示，最準(zhǔn)確的方法是TW2，僅稍低地預(yù)測(cè)了最終身高。Bramswig et al.在體質(zhì)性延遲和家族性的矮身高亞組女孩的研究中，也發(fā)現(xiàn)了預(yù)測(cè)過(guò)低現(xiàn)象。而Joss et al.的觀察則相反，但其研究的樣本很小。因?yàn)門W2方法的準(zhǔn)確性與預(yù)測(cè)時(shí)生活年齡負(fù)相關(guān)，所以這個(gè)變量的差異可能解釋了所觀察結(jié)果的分歧。在我們的研究中，三種方法之間的精確性無(wú)重大差異。因?yàn)門W2方法準(zhǔn)確性與預(yù)測(cè)時(shí)生活年齡顯著負(fù)相關(guān)，所以我們提出，在與成年身高比較前，應(yīng)當(dāng)使用這2變量之間的歸回方程得出因子修正TW2法預(yù)測(cè)的成年身高。

本文報(bào)告的BP法的低估和RWT方法高估成年身高與其他研究相一致。然而，本文女孩有限的數(shù)量必然要謹(jǐn)慎提出肯定的結(jié)論。此外，將我們提出的改善男女兒童最終身高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的修正因子推廣到更低年齡的正常矮身高兒童，尚待進(jìn)一步的研究。

在男孩使用BP法和女孩使用TW2法預(yù)測(cè)成年身高，我們有了評(píng)價(jià)GH治療促進(jìn)正常矮身高兒童生長(zhǎng)的可靠方法。但是，個(gè)體的置信區(qū)間仍然較大，意味著應(yīng)當(dāng)進(jìn)行大樣本治療兒童的研究。因此，也必須增加與治療受試者密切匹配的未治療的對(duì)照受試者，以修正正常矮身高兒童促進(jìn)生長(zhǎng)的效果。

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