摘要：我們評價了不同病因的先天性甲狀腺機能減退（congenital hypothyroidism，CH）病人生長參數(shù)、青春期過程和達(dá)到的成年身高，這些病人由新生兒篩查計劃所診斷并縱向跟蹤。就我們所知，目前文獻(xiàn)還未發(fā)表過這樣的數(shù)據(jù)。我們的目的是確定影響這些參數(shù)的最重要的因素。

病人與測量：新生兒篩查計劃診斷的31名CH病人（20名女，10名男）（發(fā)育不全,n=15；異位甲狀腺，n=11；酶缺陷，n=4），在≤4個月年齡開始以左旋-甲狀腺素（L-T4）治療，以1~6個月間隔追蹤，平均追蹤11.4年（5~19.6年）。由同一名有經(jīng)驗的護(hù)士進(jìn)行詳細(xì)的人體測量學(xué)測量，青春期發(fā)育等級評價依據(jù)Tanner的乳房或生殖器和陰毛標(biāo)準(zhǔn)。每次臨床隨訪時，使用商用藥盒血清測量T4和TSH水平。使用Greulich-Pyle方法，每6~12個月測量骨齡（BA）。在報告時有17名病人達(dá)到了成年身高。

結(jié)果：在不同年齡上，以平均7.9(范圍5.2–14.0)至2.4(范圍1.3–3.4) μg/kg/d劑量的L-T4，使追蹤期間95%的測定血清自由T4（f-T4）達(dá)到正常水平(>10 pmol/l)，54%的測定TSH水平下降到< 10 mIU/l。開始治療時身長（平均-0.15 SDS，范圍-2.5~-2.1 SDS），青春期開始時身高（平均?0.4 SDS, 范圍 ?1.8–1.8 SDS），和成年身高（平均0.2 SDS，范圍 ?1.4–2.0 SDS, n = 17）在正常范圍之內(nèi)。男女病人青春期開始和持續(xù)時間正常，總青春期生長分別占成年身高的19.1%和16.4%。身高速度高峰（男10.6，范圍7.3–15.1cm/yr；女8.0，范圍6.2–15.5cm/year）在正常范圍之內(nèi)，而且在預(yù)期的骨齡時出現(xiàn)（男14歲，女12歲）。男女病人達(dá)到的平均成年身高非常接近靶身高。在治療的前6個月中的每日平均L-T4劑量與達(dá)到的成年身高顯著正相關(guān)。

結(jié)論：先天性甲狀腺機能減退的新生兒篩查及早發(fā)現(xiàn)和治療能夠有正常的青春期前和青春期生長，在正常的青春期后達(dá)到正常的成年身高。先天性甲狀腺機能減退成年身高與父母身高和治療前6個月平均日L-T4劑量顯著相關(guān)，在這一時期建議劑量應(yīng)至少在8.5μg/kg/d。要根據(jù)臨床觀察和血清自由T4水平指導(dǎo)定期的調(diào)整日常L-T4劑量。

過去20年來，新生兒先天性甲狀腺機能減退（CH）篩查計劃的引入能夠及早發(fā)現(xiàn)和治療CH嬰兒。由于這個計劃的實施相對較近，就我們所知，雖然某些研究報告了預(yù)期的或預(yù)測的成年身高，但尚無新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的CH兒童青春期發(fā)育與成年身高數(shù)據(jù)的發(fā)表。

普遍認(rèn)為，正常甲狀腺功能是兒童青少年正常生長發(fā)育所必須，CH兒童要達(dá)到這一目的，需要適當(dāng)?shù)募谞钕偎靥娲委煛?/span>

本研究報告了由新生兒篩查計劃診斷的CH兒童生長和青春期長期跟蹤的結(jié)果。

病人與方法

研究包括轉(zhuǎn)診（年齡，20名4~8周，7名2~4個月，3名1~4歲）到我所即開始縱向跟蹤的30名CH病人（20名女，10名男）。包括標(biāo)準(zhǔn)為：在生命的前4個月開始甲狀腺素治療（3名病人年齡較大時由其他診所轉(zhuǎn)入）和跟蹤至少5年，排除其它內(nèi)分泌、代謝、骨或染色體疾病。

通過新生兒篩查計劃發(fā)現(xiàn)CH（3~5天時血清總T4水平<60nmol/l），在轉(zhuǎn)診時通過血清TSH水平>10mU/l，自由T4<10pmol/l和甲狀腺超聲檢查和/或鍀⁹⁹閃爍顯像術(shù)（100u（Ci，i.v.）所證實；2~4歲懷疑甲狀腺內(nèi)分泌功能障礙（酶缺陷）時，進(jìn)行碘¹³¹攝入和/或過氯酸鉀釋放試驗來證實。自從1978年這些病人轉(zhuǎn)到我所后，1歲內(nèi)每1~2個月，此后每3~6個月進(jìn)行臨床檢查。平均追蹤11.4年（5~19.6年）在每次訪問時由同一名有訓(xùn)練的護(hù)士測量身長或身高、坐高、體重和頭圍。

在轉(zhuǎn)診時測量父母的身高。由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行全面的身體檢查，包括根據(jù)Tanner乳房（女）、生殖器（男）和陰毛發(fā)育（男女）標(biāo)準(zhǔn)的青春期發(fā)育評價。這些病人與標(biāo)準(zhǔn)之間未表現(xiàn)出重大的不一致。由每名病人連續(xù)6個月間隔的身高（Ht）計算生長速度（growth velocity，GV），表示為cm/yr。

將青春期開始后的最高GV確定為身高速度高峰（peak height velocity，PHV）。以達(dá)到的成年身高（attained adult height，adlHt）與青春期開始時（Tanner等級2）身高之間的差值計算青春期總生長（total puberty growth，TPG）。青春期生長對AdlHt的相對貢獻(xiàn)以TPG占AdlHt的百分?jǐn)?shù)表示。由3個月開始，使用Greulich-Pyle方法評價左手腕X線片，評價骨齡（bone age，BA），在追蹤期間每6~12個月評價一次骨齡。在每次訪問時，采集血樣測量TSH和自由T4，在使用RIA測定前-4℃保存。測定采用商業(yè)藥盒，TSH測定靈敏度0.01mU/l，批內(nèi)CV=4.2~7.7%，批間CV=4.1~10.0%；嬰兒、兒童和成年的參考值為0.5~4.8mU/l。自由T4測定靈敏度<0.1pmol/l，批內(nèi)CV=5%，批間CV=7~9%；嬰兒、兒童和成年的參考值為11~29.6pmol/l。在1983年以前，血清總T4測定使用RIA方法，使用公式fT4=總T4×fT4分?jǐn)?shù)（19%）轉(zhuǎn)換為自由T4。此后使用超濾方法。

在轉(zhuǎn)診的48小時內(nèi)，開始以5.2~14ug/kg/d的L-甲狀腺素（L-T4）治療，然后采集血樣進(jìn)行實驗室檢查。根據(jù)血清ft4定期調(diào)整L-T4劑量，目的是使fT4水平在年齡的平均數(shù)之上。治療的順從性一般滿意，能夠堅持每日的治療計劃。17名病人達(dá)到了成年身高，成年身高的確定為GV低于1cm/yr，骨齡>16歲（女）和17歲（男）。

根據(jù)Tanner標(biāo)準(zhǔn)計算身高和體重SD分值。使用父母身高算數(shù)平均數(shù)±7.5cm計算性別修正的父母身高中值（Sex-correct mid-parent henght，CMPHt）或“靶身高”。在7~9歲（骨齡≤9歲）使用TW方法預(yù)測預(yù)測成年身高，因為在這個年齡范圍包括骨齡的預(yù)測公式差異較小。

統(tǒng)計分析

使用方差分析、配對或非配對t檢驗（組內(nèi)或組間的比較）、回歸和相關(guān)分析方法統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。顯著性水平在P<0.05。離群值被剔除。以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差報告數(shù)據(jù)，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以SDS表示。

結(jié)果

 L-T4治療前和治療中的血清TSH和fT4水平

在開始治療前，100%的TSH測定結(jié)果>10mU/l，89%的fT4<10pmol/l。開始治療時的L-T4劑量由7.9（5.2~14.0）ug/kg/d到逐漸減小到最大年齡組的2.4（1.3~3.4）ug/kg/d。所有病人都無治療不足或過度治療的癥狀和征兆。在L-T4治療期間，46%的TSH結(jié)果仍然在10mU/l之上，僅5%的fT4低于10pmol/l。

所有病人在開始治療不久，血清fT4水平就達(dá)到正常值范圍，并且一般比TSH穩(wěn)定，波動也小于TSH。

青春期前的生長

由轉(zhuǎn)診年齡至青春期開始，平均生長速度在正常范圍內(nèi)（表1），骨齡稍延遲于生活年齡，但差異無顯著性。在所有病人未觀察到青春期過早或延遲開始（女孩≤8歲或＞13歲；男孩≤9歲或＞14歲）（表2）。

青春期生長和最終身高

男女兒童青春期開始年齡和在不同青春期發(fā)育等級上，以及女孩初潮年齡（11~15歲）都在正常范圍之內(nèi)（表2）。在所有青春期發(fā)育等級上，骨齡與生活年齡適當(dāng)，有稍延遲的趨勢。在達(dá)到適當(dāng)?shù)那啻浩诎l(fā)育等級時，青春期生長速度加速（表2）。青春期總生長、對成年身高的相對貢獻(xiàn)和PHV在正常范圍內(nèi)（表1）。17名病人達(dá)到的成年身高SDS平均數(shù)，與治療開始時身高SDS、預(yù)測的成年身高SDS、修正的父母身高中值SDS非常接近（圖1a）。

討論

我們的結(jié)果說明，和以前的研究一樣，通過新生兒篩查計劃及早診斷CH和以適當(dāng)劑量的L-T4治療能夠促使正常的生長和正常的青春期，達(dá)到正常的成年身高。

我們的數(shù)據(jù)支持以前的報告，不管血清TSH水平如何，fT4水平的迅速達(dá)到與保持能使CH兒童正常生長，L-T4的劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)足以維持血清fT4水平而又不引起過度治療的臨床癥狀來進(jìn)行調(diào)整。

男女兒童青春期開始年齡和持續(xù)時間正常，身高速度高峰的大小與時間正常，總青春期生長對成年身高的貢獻(xiàn)也正常。因此，及早開始L-T4替代治療可以使CH兒童的青春期過程和青春期生長正常。17名病人達(dá)到了正常的成年身高，并與修正的靶身高和預(yù)測的成年身高一致，高于開始L-T4治療時的初始身高，雖然二者之間差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性（表1，圖1a）。根據(jù)病因診斷分組的分析表明，甲狀腺發(fā)育不全（n=9）以及酶缺陷組（n=3）病人成年身高顯著高于開始L-T4治療時（圖1b），甲狀腺發(fā)育不良病人開始治療時的身高顯著低于其它兩組，而酶缺陷組的病人身高顯著高于其它兩組病人并且達(dá)到的成年身高也顯著高于發(fā)育不全組病人。這些觀察強調(diào)，遺傳因素在決定CH生長結(jié)果中的重要性。

圖2中，治療前6個月的平均L-T4劑量與相應(yīng)的成年身高之間高度相關(guān)，說明了足夠大的L-T4劑量的重要性，特別是在開始治療階段。

圖1b.意味著父母身高與達(dá)到的成年身高之間正相關(guān)。17名病人所達(dá)到的成年身高與相應(yīng)的修正靶身高和預(yù)測成年身高的回歸分析，證實了這些參數(shù)之間的顯著的正相關(guān)（分別為r=0.44, P<0.02和r=0.40, P=0.03），但是，多元回歸分析中，它們對所達(dá)到的成年身高與治療治療前6個月的L-T4平均劑量的高度顯著相關(guān)的影響卻無顯著性（分別為r=0.2, P=0.3和r=0.16，P=0.5）。

在我們的研究中，在關(guān)鍵時期僅接受平均L-T4劑量至少8.5ug/kg/d的病人達(dá)到了平均的或較高的成年身高。這個觀察導(dǎo)致，在生命的前6個月應(yīng)當(dāng)以至少8.5ug/kg/d劑量的L-T4治療CH嬰兒，以能夠充分利用他們的遺傳生長潛力。

總之，本研究數(shù)據(jù)清楚地說明，以足夠大的L-T4劑量治療新生兒篩查診斷的CH病人青春期前和青春期的生長正常，并在正常的青春期過程后達(dá)到了正常的成年身高。影響這些兒童成年身高的兩個主要因素是：遺傳（父母身高）和治療前6個月的平均每天L-T4劑量，劑量應(yīng)至少在8.5ug/kg/d。應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床參數(shù)（生長和發(fā)育的參數(shù)）和血清自由-T4水平定期調(diào)整L-T4劑量。