兒童應用生長激素指南更新-勞森-威爾金斯兒科內分泌學會藥物與治療委員會
勞森-威爾金斯兒科內分泌學會藥物和治療委員會（Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee）的生長激素使用指南首次發(fā)表于由人垂體源生長激素（生長激素(GH)）時代即將結束的1983年；再次發(fā)表于重組人（rh）生長激素(GH)應用10年后的1995年。勞森-威爾金斯兒科內分泌學會也簽署了發(fā)表于2000年由生長激素研究學會（Growth Hormone Research Society）領導的國際共識文件。本報告為這些指南的更新，強調了新的建議。本文的建議主要限于在嬰兒、兒童和青少年生長激素(GH)的應用。
FDA批準的生長激素(GH)應用范圍
重組人生長激素(GH)已經替代了人垂體源生長激素(GH)，由于克羅伊茨費爾特-雅各布（Jakob Creutzfeld prion）疾病風險不應再使用人垂體源生長激素(GH)。在1995年，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FAD）批準在下列已經證明有效并取得許多經驗條件下以生長激素(GH)治療矮身高：
1、生長激素缺乏（生長激素(GH)D）/不足
2、移植前的腎功能不全
3、特納綜合癥
自1995年以來，F(xiàn)DA已批準生長激素(GH)的另外5種適應癥：
1、成年生長激素(GH)D
2、成年艾滋病消瘦
3、普拉德-威利綜合征(Prader-Willi syndrome, PWS)導致的矮身高
4、有子宮內生長延遲史（小于孕齡兒），在2歲時未達到正常身高范圍的兒童
5、身高在平均數(shù)以下>2.25 SD且身高不可能趕上生長的特發(fā)性矮小癥兒童。
生長激素(GH)D的診斷
特納綜合癥、PWS、慢性腎功能不全和SGA通常直接根據提遺傳檢測、腎功能和/或出生數(shù)據外加生長學評價而診斷。但是，生長激素(GH)缺乏的診斷有相當大的可變性，仍然是臨床上的挑戰(zhàn)。這是因為由嚴重生長激素(GH)D至正常之間是一個連續(xù)統(tǒng)一體、生長激素(GH)測定存在顯著變異性、在生長激素(GH)刺激試驗后通常使用武斷的界值點確定生長激素(GH)缺乏、以及生長激素(GH)刺激實驗缺乏再現(xiàn)性。診斷生長激素(GH)缺乏的共識指南已經發(fā)表。
對于生長速度持續(xù)異常而無其他可確認病因的兒童，在排除甲狀腺機能減退、慢性疾病、營養(yǎng)不良和遺傳綜合癥后應懷疑為生長激素(GH)D。對于生長激素(GH)D的診斷不存在金標準，雖然生長激素(GH)D受累嚴重的兒童生長激素(GH)刺激試驗中生長激素(GH)濃度很低，但是某些生長激素(GH)D兒童的生長激素(GH)濃度無疑在所應用的界值點之上。對于生長激素(GH)刺激實驗合格而病因不清的，符合下列大部分標準的矮身高兒童可以實驗性生長激素治療：(1)身高在年齡組平均數(shù)以下＞2.25SD或低于父母身高中值百分位數(shù)以下＞2SD；(2)生長速度低于骨齡組25th百分位數(shù)以下；(3)骨齡在年齡平均數(shù)以下＞2SD；(4)胰島素樣生長因子I（IGF-I）和/或胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP3）血清濃度低；(5)提示生長激素(GH)D的其他臨床表現(xiàn)。此外，在臨床懷疑生長激素(GH)D兒童的磁共振圖像上或計算機X線斷層攝影中，發(fā)現(xiàn)垂體柄發(fā)育不全、空蝶鞍、蝶鞍或鞍上病變，或垂體后葉異位“亮點”，是診斷生長激素(GH)D的指證，無刺激實驗的絕對必要。對有其他垂體激素缺乏癥證據的生長不足兒童、在下丘腦和垂體附近部位有外科或照射史的病人、或在營養(yǎng)良好而低血糖并伴有生長激素(GH)D臨床證據和低血清生長因子的兒童可選擇生長激素(GH)刺激實驗。相反，血清IGF-I濃度在年齡平均數(shù)上或高于平均數(shù)情況下不可能有生長激素(GH)D。特納綜合癥、慢性腎功能不全、PWS兒童，以及繼發(fā)于SGA的矮身高兒童在開始生長激素(GH)治療前不必要生長激素(GH)刺激實驗。在診斷為生長激素(GH)D的兒童應當評價其他垂體功能。
成年生長激素(GH)D
批準對成年生長激素(GH)D使用生長激素(GH)，是基于生長激素(GH)能夠逆轉成年生長激素(GH)D的某些身體組成異常（總體脂增加，瘦體重減少）和升高的血清膽固醇。后來的研究又證實，在以生長激素(GH)治療的成年生長激素(GH)D病人骨礦物質密度、心臟功能和生活質量得到了改善。
AIDS 消瘦
對于AIDS消瘦的成年人（不包括兒童）應用生長激素(GH)已得到批準。最近在兒科AIDS臨床試驗組的主持下已經開始進行多中心研究，以確定攜帶HIV的兒童應用生長激素(GH)的有效性和安全性。
普拉德-威利綜合癥（PWS）
持續(xù)4年的研究證實生長激素(GH)促使PWS兒童身體組成的改變（減少體脂、增加瘦體重）和線性生長的增加。雖然因為矮的、非肥胖的PWS兒童可能沒有生長激素(GH)D的生物化學證據，這些變化可由病人的BMI來解釋，但其中許多兒童似乎存在生長激素(GH)D。在不同研究中所使用的生長激素(GH)劑量不同，較高的生長激素(GH)劑量可能為身體組成持續(xù)改善所必需。迄今，生長激素(GH)治療未增加這些兒童糖尿病的風險，但是理論上的問題仍然存在。
出生后持續(xù)生長不足的SGA兒童
持續(xù)6年的研究證明，對繼發(fā)于子宮內生長延遲（與本文中SGA的同義詞）的出生后持續(xù)生長不足的兒童以生長激素(GH)治療增加了生長速度和身高。雖然尚無大量成年身高數(shù)據資料的研究報告，但最近一項隨機化的研究分析了以生長激素(GH)治療2.7±0.6年對SGA出生的矮身高青少年的作用，證明治療組的近成年身高增高了0.6 SDS（男2.7cm，女4.2cm）。在這些研究中，所使用的生長激素(GH)劑量明顯大于其他適應癥，提示了這種疾病的生長激素(GH)抵抗程度。迄今，尚未發(fā)現(xiàn)這種劑量的生長激素(GH)引起碳水化合物不耐性，但這仍然存在問題，特別是在那些具有生命后期發(fā)展為胰島素抵抗、葡萄糖不耐性和2型糖尿病傾向的病人。
特發(fā)性矮小癥
最近FDA批準了在身高低于平均數(shù)>2.25 SD并且不可能趕上生長的特發(fā)性矮小癥兒童應用生長激素(GH)。在這類兒童預測的成年身高為男<63英寸、女<59英寸。批準應用是基于對特發(fā)性矮小癥兒童的一項隨機的安慰劑對照研究和另外一項劑量-反應研究，這些研究證明成年身高或預測的成年身高增高了1.5~3.0英寸。在本文寫作時，這些報告尚未以同行審查的完全格式發(fā)表。必須強調的是其他矮身高病因的排除，只有在確診之后才可考慮治療，由兒科內分泌學家仔細監(jiān)測生長速度和最終身高的估價。特發(fā)性矮小癥治療的病人應當加入數(shù)據庫以監(jiān)控結果。其他以生長激素(GH)治療的健康兒童的長期后果仍然不確定。
生長激素(GH)調查研究性的應用
最近的研究提示了生長激素(GH)對其他多種疾病的可能作用。一項安慰劑對照研究證明成年庫欣氏疾病患者的癥狀減輕。其他研究證明生長激素(GH)在糖皮質激素依賴性庫欣氏疾病兒童的合成作用。非對照研究證明由于其他疾病糖皮質激素引起生長抑制的兒童生長速度得以改善，但無長期數(shù)據。尚需大量長期研究以確定在這些兒童人群生長激素(GH)的有效性和安全性，但不要忘記，結合使用生長激素(GH)和糖皮質激素可能引起碳水化合物不耐性。
前瞻性調查研究證明以生長激素(GH)治療增加了患囊性纖維化疾病兒童青春期前的線性生長。在這些研究中，未發(fā)現(xiàn)葡萄糖不耐性。但是尚需進一步研究，特別是患囊性纖維化疾病的青少年，因為在這一人群胰腺纖維化常常發(fā)展為糖尿病。許多長期研究正在進行，來確定這些將結果是否能夠普遍化，以及生長的增加是否與肺功能改善有關。
檢驗生長激素(GH)治療對特發(fā)性矮小癥兒童生長有效性的研究證明，某些兒童的生長速度和成年身高（約5cm）增加較少。但是，用臨床意義的方式難以確定生長激素(GH)治療是否對任何這樣的病人都增加成年身高，因此，在無生長激素(GH)-IGF軸異常證據的特發(fā)性矮小癥不需要生長激素(GH)治療。
安全性問題
在2001年發(fā)布的生長激素研究學會討論會共識中曾估價了生長激素(GH)治療的安全性，得到了勞森-威爾金斯兒科內分泌學會的認可。最近有一篇關于兒童期生長激素(GH)治療安全性的綜述發(fā)表。在表I中列出了已確定和可能的生長激素(GH)的副作用，總的說來，與成年人~10%相比，不足3%的生長激素(GH)治療兒童出現(xiàn)不利作用。
生長激素(GH)治療可能出現(xiàn)“良性”顱內壓增高（假性腫瘤），停止生長激素(GH)治療后通常是可逆的。在癥狀不再次發(fā)生的情況下，顱內高壓兒童可以較小劑量生長激素(GH)再次開始治療。同樣，在生長激素(GH)治療開始時可見暫時的鈉潴留和水腫。與成年人不同，在以生長激素(GH)治療的兒科病人極少見嚴重的水腫和腕管綜合癥。有研究報告接受生長激素(GH)治療的兒童乳房發(fā)育。在胰島素分泌受到損害的兒童生長激素(GH)可能引起碳水化合物不耐性。在迅速生長的兒童具有股骨頭骨骺滑脫和已有脊柱側凸惡化的傾向，并可能隨迅速生長而變化，而不是生長激素(GH)本身直接作用的結果，通常建議繼續(xù)生長激素(GH)治療。雖然開始時將有色痣的增加報告為生長激素(GH)治療的副作用，但最近的研究未發(fā)現(xiàn)生長激素(GH)治療病人中的增加。最初的關于生長激素(GH)可能增加腎移植接受者排斥率的問題未被長期研究所證實。
曾經有人提出關于生長激素(GH)治療是否增加白血病和實體瘤風險的問題。最近的資料說明，白血病風險的增加局限于那些患有發(fā)展為惡性腫瘤傾向的潛在疾病的兒童。流行病學研究提示血清IGF-I濃度的升高和乳房、前列腺和結腸癌之間的關聯(lián)，某些研究也提示肢端肥大癥病人結腸息肉和癌的發(fā)病率增加。最近的一項回顧性研究分析了英國1959至1985年間兒童時接受人垂體源生長激素(GH)的成年人癌發(fā)病率和死亡率，提示結腸癌發(fā)病率增加和由于結腸癌、霍奇金（Hodgkin）疾病的死亡率增加。但是，這個結論僅根據每種癌癥兩例病例，因此該結果的意義仍然是假設，需要大量的長期研究確認。
在接受生長激素(GH)治療并已有惡性腫瘤的兒童約占生長激素(GH)治療病人總數(shù)的20%?，F(xiàn)有的證據說明生長激素(GH)治療未增加疾病治療成功者的腫瘤再發(fā)生，但是，為謹慎起見，在這一類兒童開始生長激素(GH)治療前，應完成腫瘤治療并無腫瘤進一步生長證據后再等待1年。所有經過惡性腫瘤治療的人都存在第二次復發(fā)的風險。一項研究提示，有白血病病史而后來以生長激素(GH)治療的兒童第二腫瘤的風險增加。因此，密切監(jiān)視這種病人的第二腫瘤是重要的。1型神經纖維瘤、唐氏綜合癥、布盧姆綜合癥和范可尼貧血癥本身就具有惡性血液病的風險。如果以生長激素(GH)治療，要仔細監(jiān)視這樣兒童的腫瘤形成。對于顱咽管瘤疾病患者，只要已經完全控制或已經穩(wěn)定的，可以生長激素(GH)治療。
為逆轉非生長激素(GH)D成年人嚴重疾病的分解作用而使用大劑量生長激素(GH)導致死亡率劇增。然而，普遍認為對于住院的生長激素(GH)D兒童，包括重癥特別護理病人，不應停止替代劑量的生長激素(GH)。
最近，LWPES藥物與治療委員會注意到7名PWS病人在開始生長激素(GH)治療后13周（中位數(shù)，范圍2-33周）死亡。Eiholzer et al報告了2例最近開始生長激素(GH)治療的PWS病人猝死案例。后來藥物上市后監(jiān)視數(shù)據庫綜述顯示，自2000年以來以生長激素(GH)治療的675名Prader-Willi綜合癥兒童中另有5名死亡案例（個人通訊，Bert Bakker，Kabi國際生長研究）。這些死亡病例與呼吸問題有關，并且是未預料到的。大部分案例出現(xiàn)在非常肥胖的男性（平均身高別體重202%；范圍145-259%）。在尚無PWS死亡率自然史的情況下，難以確定其意義，因為并不清楚生長激素(GH)治療死亡是否與基線之間發(fā)生了變化。可以想象，生長激素(GH)治療可能惡化了PWS亞類病人潛在的疾病。曾有報告提出，在某些案例生長激素(GH)和IGF-I增強了淋巴組織的增長，扁桃腺和腺體肥大可能貢獻于睡眠呼吸暫停，可能抵消了PWS病人經生長激素(GH)治療所出現(xiàn)的呼吸功能的改善。在有更多資料之前，對非常肥胖的PWS病人使用生長激素(GH)時一定要謹慎，特別是對包括有上呼吸道阻塞的呼吸道疾病病人。對于患有PWS，以及有臨床意義的氣道阻塞疾病或呼吸暫停、胃食管返流且氣道防護不足、病態(tài)肥胖癥、或未控制體重增長的兒童，在考慮生長激素(GH)治療前要特別注意這些醫(yī)學問題。
生長激素產品
現(xiàn)有多種生長激素(GH)制劑。只要遵照當前所批準的日常注射劑量方案，不同制劑的效果無顯著差別。許多產品備有多種注射器具，目的是更引人和更容易的使用。當時，尚無不同注射方法之間臨床結果不同的證據，雖然病人及其父母可能偏愛使用某些器具。
FDA也曾經批準了在生長激素(GH)D使用生長激素(GH)-釋放激素（生長激素(GH)RH）。證據提示所批準的生長激素(GH)RH劑量方案不如生長激素(GH)有效，已被停止作為生長激素(GH)D治療藥物而銷售。FDA也批準了每2-4周給藥一次的儲庫型生長激素(GH)制劑。雖然較長效生長激素(GH)是有吸引力的概念，但當時所批準的制劑和劑量，當時為每2-4周一次，對生長速度的增強作用似乎不如每天注射生長激素(GH)，雖然尚無嚴格比較研究報告。關于這種制劑和其他每周一次給藥的制劑的研究正在進行之中。
生長激素(GH)的劑量
只要磁共振成像或計算機X線斷層攝影排除了顱內病變后即可對生長激素(GH)D兒童進行治療，每天皮下注射生長激素(GH)，生長激素(GH)的劑量應以ug(或mg)/kg/day表示。對青春期前的兒童常規(guī)應用的生長激素(GH)范圍在25-50 ug/kg/day。在這個劑量范圍內清楚地證明了治療前2年中身高生長速度的劑量-反應關系。在青春期前的生長激素(GH)D男性以及青春期生長激素(GH)D兒童，高至100 ug/kg/day的劑量是有效的，F(xiàn)DA已批準了這種較高劑量用于青春期生長激素(GH)D兒童。生長反應預測模型可能具有確定最佳個體化劑量的用途，當前正在研究之中。
根據已發(fā)表的數(shù)據和FDA的不同適應癥生長激素(GH)應用指南所推薦的生長激素(GH)劑量見表II。在對腎衰竭兒童考慮生長激素(GH)治療之前，應當注意妨礙生長的因素，例如酸中毒、熱量攝入不足、未控制的繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進。對于繼發(fā)于子宮內生長限制的生長不足兒童可能需要較高劑量的生長激素(GH)。
監(jiān)測和劑量調整的建議
對于接受生長激素(GH)治療的兒科病人應當由兒科內分泌學家與兒科醫(yī)生或初級保健醫(yī)生合作定期跟蹤，每3個月至6個月一次對兒童進行評價。對生長激素(GH)反應的最重要的指標是身高和身高速度的增加。為了便于比較，數(shù)據應以相應年齡、性別的身高SDS增長（或△）表示。
前6個月中的線性生長速度的增長說明了兒童期生長激素(GH)治療的適當反應，有助于將治療前準確的生長速度與生長反應作比較。更為確切的生長激素(GH)有效性證據是治療第一年身高SDS的變化，在生長激素(GH)D兒童典型的變化為至少增長0.25 SDS。此外，有效的治療通常與IGF-I水平的正?；嚓P。
為保證順應性、定量給藥以及安全性，每年監(jiān)測血清IGF-I和IGFBP-3水平是有益的，特別是考慮到血清IGF-I升高與癌癥之間的關聯(lián)。應當密切監(jiān)測以前兒童期患有癌癥或診斷有易感惡性腫瘤的病人。監(jiān)測自由T4和TSH對于檢測生長激素(GH)治療期間可能出現(xiàn)的甲狀腺機能減退有重要作用。當懷疑耐糖性受損時，需要測量禁食血糖和糖化血紅蛋白A1c。在生長激素(GH)治療過程中不必要常規(guī)監(jiān)測生長激素(GH)抗體。在接受生長激素(GH)治療的兒童，無需對全血球計數(shù)、血脂譜、血清瘦素、骨標記物、禁食血清胰島素水平和骨齡進行常規(guī)監(jiān)測。
對于生長反應表現(xiàn)不佳或是IGF水平持續(xù)較低而又保證順從注射方案的病人，可在FDA批準的劑量指南范圍內（表II）增加生長激素(GH)劑量。對于治療前2年后血清IGF-I水平明顯高于正常范圍的病人應當減小生長激素(GH)劑量。如果在開始治療的6-12個月內，發(fā)現(xiàn)接受適當生長激素(GH)劑量的順從的病人生長速度或血清IGF濃度與基線相比并未增長，那么再進行治療常常是不會有效果的。超生理劑量的糖皮質激素或并發(fā)甲狀腺機能減退可能干擾生長反應。削弱生長反應的抗-生長激素(GH)抗體的出現(xiàn)極為罕見。因青春期病人即使未進行生長激素(GH)治療生長速度也自然增長，所以其生長反應可能難以解釋。
生長激素(GH)應用由兒科向成年的轉換
特發(fā)性生長激素(GH)D常常并不持續(xù)進入成年期，而器質性生長激素(GH)D則通常要進入成年期。生長激素(GH)有重要的代謝作用，對于成年人和兒童的身體組成、骨礦物質密度和身體健康非常重要。因此，在生長激素(GH)D兒童達到成年身高后反復篩查生長激素(GH)D是明智的，可在停止生長激素(GH)治療間隔1-3個月后進行。因為成年生長激素(GH)D標準比兒童更為嚴格（生長激素(GH)峰< 5ng/mL），在經刺激實驗符合兒童生長激素(GH)D標準的特發(fā)單一性生長激素(GH)D兒童中，約70%的兒童在重復檢測中符合成年生長激素(GH)D標準。多種垂體激素缺乏的病人、有生長激素(GH)合成遺傳缺陷者和嚴重器質性生長激素(GH)D者可除外生長激素(GH)D重復檢測。對于這樣的青少年，在線性生長完成后要持續(xù)治療，不應間斷。
雖然關于完成生長的生長激素(GH)缺乏青少年的資料較少，但已有的資料提示，在確定成年生長激素(GH)D診斷后，建議恢復或繼續(xù)生長激素(GH)治療，以達到適宜的身體組成、血脂譜和心臟功能。對成年生長激素(GH)D所推薦的生長激素(GH)劑量明顯低于兒童，而且副作用也更普通。建議在骨骺閉合后，應用血清IGF-I濃度最為指導逐漸減少生長激素(GH)劑量，使血清IGF-I濃度保持在適當年齡的正常范圍之內。兒科和成年內分泌學家應密切合作，討論關于再次開始或繼續(xù)治療的相關問題，安排向成年生長激素(GH)替代治療的轉變計劃。
在存在已知糖尿病或惡性腫瘤風險情況下，應當謹慎考慮繼續(xù)生長激素(GH)治療的決定。目前尚無證據說明生長激素(GH)治療有益于除生長激素(GH)D或AIDS消瘦以外的成年人。
結 論
重組人生長激素(GH)是一種重要的藥物，在生長激素(GH)D兒童能夠刺激線性生長、改善身體組成，增加慢性腎衰竭、特納綜合癥、PWS以及繼發(fā)于SGA出生的出生后生長不足兒童的線性生長。副作用并不普遍，而且通常在中止生長激素(GH)治療或較少劑量后是可逆的。雖然FDA最近批準了對嚴重特發(fā)性矮小癥兒童的使用，但生長激素(GH)治療在這一人群的效果仍然不清楚，批準使用不應排除深入研究矮身高病因的需求。目前，關于生長激素(GH)能否改善其他疾病，例如囊性纖維化病、AIDS和糖皮質激素依賴性炎性腸道疾病的合成代謝和/或增加線性生長的研究正在進行之中，在這些疾病中的應用仍然為研究性的。雖然生長激素(GH)的使用通常是安全的，但也存在可能的副作用，必須由有豐富經驗的醫(yī)生密切監(jiān)視接受生長激素(GH)的兒童。
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參考文獻（68篇）
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