前言 
    兒童少年生長激素（GH）分泌不足（GH deficiency, GHD）的診斷與治療已經(jīng)歷了許多的爭論。為了正確的診斷鑒別與治療，于1999年10月17-21日GH研究學(xué)會（GH Research Society, GRS）在以色列埃拉特召開了專題研討會。該研討會的目的闡明GHD兒童少年診斷與治療的共識指南。GRS邀請了在該領(lǐng)域有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和科學(xué)家、來自生產(chǎn)重組GH工業(yè)界的代表、和許多國家的衛(wèi)生界權(quán)威人士代表出席討論會。所有代表都對共識指南作出了貢獻。共識指南如下： 
GHD兒童的診斷 
    兒童期GHD診斷是多層面的過程，需要臨床和生長學(xué)的綜合評價，并與GH-胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor, IGF）軸的生物化學(xué)檢驗和放射性評價相結(jié)合。GHD可能以單純的形式或與多種垂體激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency, MPHD）同時出現(xiàn)。這個過程的每一部分都要求有標(biāo)準(zhǔn)，下面將分別予以討論。 
臨床的和生長學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)： 
    矮身高定義為身高低于人群平均數(shù)以下2 SD。對于矮身高兒童，只有在其它生長障礙的病因，如甲狀腺機能減退、慢性全身性疾病、特納綜合癥或骨骼生長紊亂被適當(dāng)排除后，才應(yīng)開始GHD的評估。 
    在病史和身體檢查中可能說明GHD的主要事實包括：1）在嬰兒：低血糖、長時間的黃疸、小陰莖、或分娩性創(chuàng)傷；2）頭部射線照射；3）頭部外傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；4）近親和/或受累的家族成員；5）顱面中線異常。 
    在臨床中矮身高常常是唯一的表現(xiàn)特征。這時開始調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)包括：1）嚴重的矮身高，定義為身高低于平均數(shù)以下3 SD；2）低于父母身高中值以下1.5 SD；3）2歲以上的兒童，生活年齡的身高低于平均數(shù)以下2 SD和年身高速度低于平均數(shù)以下1 SD，或1年內(nèi)身高SD下降大于0.5；4）在無矮身高情況下，1年內(nèi)身高速度低于平均數(shù)以下2 SD，或2年內(nèi)持續(xù)低于1.5 SD以下；在嬰兒期GHD或器質(zhì)性獲得性GHD可能出現(xiàn)這種情況；5）指示顱內(nèi)病變的征兆；6）MPHD的征兆；7）新生兒GHD的癥狀和征兆。 
    應(yīng)當(dāng)注意，生長數(shù)據(jù)的解釋需要使用最近的人群標(biāo)準(zhǔn)，在可能的情況下，根據(jù)人群的長期趨勢，每10-20年就應(yīng)更新標(biāo)準(zhǔn)。生長數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)以SD得分而不是百分位數(shù)表示。為了正確地評價身高速度，需要有縱斷的身高速度標(biāo)準(zhǔn)。目前，除GH-IGF軸外的生物學(xué)標(biāo)志，如身體組成、骨密度和骨標(biāo)志物對于GHD的診斷無鑒別力。 
    隨著磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）應(yīng)用的不斷增多，已經(jīng)證實可以在下丘腦-垂體區(qū)域內(nèi)檢測出伴隨的MRI異常。但這需要有對兒童的臨床評價和可能的生長監(jiān)督。在適當(dāng)?shù)呐R床背景下可能需要做眼科檢查。 
遺傳疾病的評價： 
    所鑒別出的GHD和MPHD遺傳疾病的確切病因正在逐漸增多（例如，PROP1和POU1F1突變）。這些遺傳疾病的指示包括：1）生長不足過早開始；2）陽性家族史和近親；3）身高低于平均數(shù)以下3 SD；4）對刺激試驗的GH反應(yīng)極低，以及非常低的IGF-I和IGF結(jié)合蛋白-3（IGF-binding protein-3, IGFBP-3）水平。 
    目前，遺傳學(xué)突變的檢驗還只能在實驗室中完成，最好是能夠廣泛使用這些檢驗手段。鑒于倫理和法律的考慮，應(yīng)盡力建成DNA銀行。 
放射學(xué)評價： 
    使用左手腕X線片評價骨齡應(yīng)作為1歲以上生長不足兒童常規(guī)評價的一部分，并應(yīng)當(dāng)由專業(yè)人員讀片。對于不足1歲的嬰兒，可以使用膝部和踝部的X線片評價骨齡。 
    對于已知或懷疑顱內(nèi)瘤、視神經(jīng)發(fā)育不全（optic nerve hypoplasia ）/中隔-眼發(fā)育不良（septo-optic dysplasia）、其它結(jié)構(gòu)的或發(fā)育的異常兒童，需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI或計算機X線斷層攝影（computerized tomography, CT）。在確證的單純性GHD或MPHD，無論有無遺傳缺陷，都要通過MRI（有或無對比的2mm薄層最理想）紀(jì)錄下面的特征：垂體高和/或體積，垂體柄的解剖，垂體后葉的位置。但是，為了改善評價的質(zhì)量需要更標(biāo)準(zhǔn)化的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)。CT掃描下丘腦-垂體區(qū)域的分辨率較差，但是適合于瘤和骨異常。頭部X線照相可檢測出如同顱咽管瘤所常見的顱內(nèi)鈣化。 
GHD的生物化學(xué)評價 
    化驗方法考慮：目前，有許多檢測GH、IGF-I和IGFBP-3的方法。為了改善標(biāo)準(zhǔn)化，建議GH參考標(biāo)準(zhǔn)制劑應(yīng)當(dāng)使用重組22-kDa的人GH（hGH;目前的88/624,確定的效力為3IU=1mg）?，F(xiàn)在還沒有普遍接受的IGF-I參考標(biāo)準(zhǔn)制劑，尚需在重組人IGF-I基礎(chǔ)上確定WHO制劑。其它的肽或結(jié)合蛋白測定方法也應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)制備。 
    在報告測定數(shù)據(jù)時，要清楚地說明應(yīng)用的方法。使用任何測定，臨床醫(yī)生都應(yīng)當(dāng)了解它的方法學(xué)、局限性、以及在診斷GHD中的性能。建議使用單克隆抗體測量22-kDa hGH。免疫功能的GH的檢驗方法需要進一步的估價。 
    GH刺激試驗和IGF-I/IGFBP-3的測量：在夜間禁食后以標(biāo)準(zhǔn)化的方案使用少量的刺激劑進行刺激實驗。刺激劑包括，精氨酸、可樂寧、胰高血糖素、胰島素和左旋多巴。應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗的試驗組仔細監(jiān)控刺激試驗，在小年齡兒童使用胰島素或高血糖素時要特別的注意。關(guān)于每種GH試驗的參考資料有限，希望在倫理指南范圍內(nèi)能夠得到正常兒童的更多資料。 
    在符合臨床GHD標(biāo)準(zhǔn)的兒童，傳統(tǒng)上使用10ug/L以下的GH峰濃度來支持診斷。當(dāng)使用新的單克隆測定和hGH參考標(biāo)準(zhǔn)制劑時，需要修訂這個數(shù)值。由中等GHD到嚴重GHD范圍內(nèi)存在GH分泌連續(xù)譜，如在先天性或獲得性MPHD所見，但在正常兒童和GHD兒童之間GH峰濃度重疊。以年齡和性別標(biāo)準(zhǔn)化的IGF-I和IGFBP-3參考值范圍是強制性的，IGF-I和/或IGFBP-3值在-2 SD界值以下，并在排除了低IGF的其它原因后，有力地提示GH軸異常。然而，GHD兒童的IGF-I和IGFBP-3也可能在正常值范圍。因此，在無金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，臨床醫(yī)生在診斷時應(yīng)當(dāng)整合所有可以利用的各種資料（臨床的、生長學(xué)的、放射學(xué)的和生物化學(xué)的）。 
    性類固醇的引動：普遍認為，因在刺激試驗中經(jīng)常出現(xiàn)低GH水平，所以難以診斷發(fā)身前后一段時期的GHD。在目前，對于GH試驗前使用性類固醇啟動尚無共識。 
    新生兒的檢驗：在無代謝性紊亂情況下，對低血糖的新生兒都要測量GH水平。在多克隆RIA測量的GH濃度不足20ug/L時，提示新生兒有GHD。IGFBP-3對于嬰兒GHD診斷是有價值的。 
    GH軸的其它檢驗：尿GH、血清IGF-II、IGFBP-2、酸不穩(wěn)定亞單位和GH促分泌素（最為刺激劑）本身不具備診斷特征，但與結(jié)合其它檢驗結(jié)合可能是有益于診斷。GHRH和精氨酸結(jié)合，應(yīng)用適當(dāng)?shù)慕缰悼赡軐HD的診斷有價值，這種方法有高度特異性。 
    當(dāng)GH和IGF數(shù)據(jù)沖突時（如GH正常而IGF-I低），使用標(biāo)準(zhǔn)化試驗方案和適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，可以考慮估價一定時間（12或24小時）內(nèi)GH自發(fā)分泌。然而，神經(jīng)分泌功能紊亂（在無頭部放射史的情況下）很少見。 
    在診斷GHD中應(yīng)用IGF-I/IGFBP-3生成試驗的經(jīng)驗還不充分。但是，在GH不敏感性（抵抗）的診斷中需要進行生成試驗。GH無生物活性的診斷極其罕見。 
    混淆因素：發(fā)現(xiàn)對生長和GH-IGF軸的影響因素非常重要，例如營養(yǎng)狀態(tài)、同時的藥物治療（例如糖皮質(zhì)激素、作用于精神的藥物等）、社會心理狀況。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)經(jīng)常對后者的征兆保持警惕。 
    GH-IGF軸評價程序：對于病史和生長學(xué)提示GHD的生長緩慢兒童，在排除甲狀腺機能減退后，才需要IGF-I/IGFBP-3水平和GH刺激試驗，以檢驗GH/IGF的缺乏。在疑為單純性GHD時，需要做兩次GH刺激試驗（連續(xù)或隔幾天后）。對于確定為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、有放射史、MPHD的或遺傳缺陷兒童，一次GH刺激試驗就足夠了。此外，尚需評價其它垂體功能。在頭部放射或下丘腦-垂體異常的病人，GHD可能已有數(shù)年了，其診斷可能需要GH-IGF軸的重復(fù)試驗。 
    然而，在重復(fù)檢驗中某些有GHD生長學(xué)提示的病人IGF-I和/或IGFBP-3可能低于正常值范圍，但是在刺激試驗中GH的反應(yīng)在界值水平以上。這些兒童不是典型的GH缺乏，而是GH/IGF軸可能異常，在排除影響IGF-I合成或作用的全身性疾病后，可以考慮GH治療。 
    對診斷有GHD的兒童，都應(yīng)當(dāng)進行下丘腦-垂體區(qū)域的腦部MRI（或CT掃描）。 
    結(jié)論：嚴重GHD的診斷通常是簡單的，因為存在很明確的臨床、生長學(xué)、生物化學(xué)和放射學(xué)的異常。然而，中度GHD的診斷可能相伴有IGF軸內(nèi)正常值和正常MRI。仔細觀察對GH治療的反應(yīng)是非常重要的，特別是在中度GHD的病人。 
GHD兒童的治療 
    診斷后，應(yīng)當(dāng)盡可能地對證實為GHD的病人進行重組hGH治療。GHD治療的主要目的正?；瘍和诘纳砀撸⑦_到正常的成年身高。對于生長正常的顱咽管瘤和GHD的病人，為了代謝和身體組成的益處、增強青春期的生長，也應(yīng)當(dāng)考慮以GH治療。目前，關(guān)于GHRH、GH促分泌素和儲庫型GH的應(yīng)用資料還不足以推薦其用于GHD治療。 
    GH劑量：應(yīng)在每天晚上皮下注射GH，以mg（或微克ug）/kg/day表示劑量，肥胖病人應(yīng)考慮ug/m2/day表示，常規(guī)劑量范圍在25-50ug/kg/day。在這種劑量范圍內(nèi)，已經(jīng)清楚地證實了治療前2年內(nèi)身高生長速度的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在特定的情況下，可能需要較高的劑量。可使用生長反應(yīng)預(yù)測模型確定不同個體的適宜劑量，生長反應(yīng)預(yù)測模型正在研究中。 
    GH治療的監(jiān)測：應(yīng)當(dāng)由兒科內(nèi)分泌專家、兒科醫(yī)師和初級保健醫(yī)生常規(guī)跟蹤GHD兒童，每3-6個月進行一次。在GHD兒童的監(jiān)測中，測定GH治療的生長反應(yīng)是最重要的參數(shù)。在臨床上，使用身高的增長和身高速度的變化來評價對GH的反應(yīng)。為了達到可比較的目的，應(yīng)當(dāng)以每年身高SD的增加表示數(shù)據(jù)。為保證病人的依從和安全，要監(jiān)測血清IGF-I和IGFBP-3水平，雖然它們和生長反應(yīng)的相關(guān)不總是那么好。支持使用血漿瘦素和骨的標(biāo)志物監(jiān)測GH治療的資料尚不充分。常規(guī)監(jiān)測GH抗體對GHD治療無應(yīng)用價值。對接受GH治療的兒童無需常規(guī)測量血脂譜和禁食胰島素水平。 
    影響對GH治療反應(yīng)的因素：要做各種努力在盡可能小的年齡上進行診斷和治療。在青春期開始前，以GH治療使身高達到最大增長是非常重要的。如果做到了這一點，就不必要調(diào)整青春期的GH劑量。目前，正在評估對以較低身高進入青春期的兒童使用逐漸增大劑量或GH與GnRH激動劑結(jié)合治療的方案。對于未自然發(fā)身的MPHD兒童，應(yīng)當(dāng)在和家長商討后，在適當(dāng)?shù)臅r間啟動發(fā)身。關(guān)于性別和身體組成在GHD兒童GH治療反應(yīng)中的作用尚需進一步的研究。 
    MPHD兒童的治療：對于懷疑或證實多種垂體激素分泌不足兒童的治療與單純性GHD兒童相似，但要對其它缺乏激素（T4、皮質(zhì)醇、性類固醇和抗利尿激素）的正確臨床鑒別、治療和監(jiān)測給以注意。對最初診斷為單純性GHD者，特別是垂體后葉異位或其它發(fā)育異常，要警惕出現(xiàn)MPHD的風(fēng)險。 
    安全問題：GH治療可能暴露出潛在的甲狀腺機能減退。兒童GH治療顯著的副作用非常罕見。副作用包括良性顱內(nèi)高血壓、發(fā)身前男性乳腺發(fā)育、關(guān)節(jié)痛和水腫。進行細致的病史和身體檢查，可鑒別這些副作用是否出現(xiàn)。副作用的處理包括短期減小劑量或暫時停止GH治療。在沒有其它風(fēng)險因素情況下，就不會出現(xiàn)長期GH治療中白血病、腦瘤復(fù)發(fā)、股骨頭骨骺滑脫或糖尿病風(fēng)險增加的跡象。 
    向成年期治療的轉(zhuǎn)換：進入成年后，GHD可能存在，也可能不存在。GH有重要的合成作用，對于成年和兒童的身體組成與健康非常重要。在達到成年身高后，要在停止GH治療后的1-3個月內(nèi)，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的GH刺激試驗，再次檢測GH-IGF軸，結(jié)果的評價使用1997年GRS關(guān)于成年GHD共識研討會定義的成年GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于胰島素耐受試驗是確定可進一步GH治療病人的強制性要求時，應(yīng)進行胰島素耐受試驗。在重復(fù)試驗時，也應(yīng)當(dāng)也應(yīng)當(dāng)測量其它的垂體激素和IGF-I。同時，要抓住這個時機，在停止GH治療前后評價身體組成、骨礦物質(zhì)密度和禁食血脂與胰島素。要使用經(jīng)驗證的符合特定年齡和疾病的測定手段評價生活質(zhì)量。GH重復(fù)試驗可能除那些嚴重的長期MPHD、遺傳缺陷和嚴重器質(zhì)性GHD的病人。當(dāng)確定了成年GHD診斷時，建議繼續(xù)GH治療。在已知有糖尿病或惡性腫瘤風(fēng)險的情況下，要謹慎考慮繼續(xù)GH治療的決定。兒科和成年內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切合作，與病人進行再開始治療的討論，安排好向成年GH替代治療的轉(zhuǎn)換。 
    結(jié)論：在最近的幾十年中已經(jīng)提出了兒童GHD的診斷與治療方法，目前的共識文件報告了對數(shù)千篇已發(fā)表文獻和世界范圍內(nèi)大量專家經(jīng)驗的深入的回顧與討論。顯然，許多關(guān)于GHD診斷與治療臨床研究仍有待完成，毫無疑問，解決這一重要問題的方法也將得到不斷的修改。能在未來幾年內(nèi)修訂這篇聲明即是批準(zhǔn)該文件的GRS以及兒科內(nèi)分泌學(xué)會和其他團體的目的。 
腳注 
    該共識指南得到下述國際學(xué)會的簽署批準(zhǔn)：歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會藥物與治療委員會和勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會，以及澳大利亞兒科內(nèi)分泌團體委員會，日本兒科內(nèi)分泌學(xué)會，拉丁美洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會。 

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參考文獻 
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