男性青春期內(nèi)分泌學(xué)
前言：
早已經(jīng)了解，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響下丘腦而控制青春期。青春期是下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)短暫釋放上調(diào)的結(jié)果，GnRH刺激垂體釋放促性腺激素（LH,FSH），進(jìn)而刺激性腺功能。該綜述引用了最近關(guān)于男孩下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal, HPG）由胎兒期至青春期分化的證據(jù)，以及青春期中男性激素和其它與生長和成熟相關(guān)因子的生理學(xué)動態(tài)特性。
嬰兒期
已知胎兒脈沖式釋放GnRH，在頭三個月結(jié)束時HPG軸具有功能性，最近的相關(guān)資料研究了胎兒期、新生兒期和兒童期發(fā)育過程中的促性腺激素水平。
最近的注意力集中在不最適宜的子宮內(nèi)環(huán)境對垂體性腺軸發(fā)育的影響。小于孕齡兒出生（SGA）的男孩隱睪癥 、尿道下裂、生育力下降和睪丸癌的風(fēng)險增加。最近的一項(xiàng)研究證明，小于孕齡兒和適于孕齡兒出生的男孩之間促性腺激素分泌方式、基礎(chǔ)激素水平、睪丸大小或形態(tài)無差異，但后來對SGA出生的成年人的研究證明，雌二醇、抑制素B和雙氫睪酮（DHT）較對照組增加，促進(jìn)了不利子宮內(nèi)環(huán)境可能引起類固醇合成的永久缺陷的推斷。
新生兒
對新生兒期促性腺激素分泌正常方式和性腺激素分泌的進(jìn)一步了解，為外生殖器不明了和促性腺激素不足性腺機(jī)能減退嬰兒的適當(dāng)評價與治療提供了資料。
關(guān)于極端早熟嬰兒促性腺激素水平的資料為解釋該人群促性腺激素水平提供了適當(dāng)?shù)幕A(chǔ)。在孕齡不足30周的嬰兒中，男孩LH和特別是FSH的范圍比女孩窄很多，證實(shí)了女孩由胎兒期開始FSH水平的平均數(shù)和中位數(shù)就高于男孩。在男孩中，LH/FSH比例范圍在0.3-9.4，而女孩的比例數(shù)值低0.5。這種差異與在較大年齡上所看到的性別差異一致。
在正常男性嬰兒，已經(jīng)很清楚地描述了構(gòu)成嬰兒“小青春期”的早期促性腺激素分泌方式和睪酮水平。低水平的臍帶血漿LH和FSH是高水平的循環(huán)雌性激素抑制下丘腦和垂體的結(jié)果。在生命的頭兩周內(nèi)，LH和FSH升高而睪酮水平增長，在生命的10天左右LH和FSH達(dá)到高峰，因此在2天后比例大于1.5，比女孩大許多。同樣，在這兩周內(nèi)抑制素B和抗穆勒激素（anti-Mullerian hormone, AMH）也升高，在生命的第1個月后AMH水平繼續(xù)增長，圖1。這些激素水平的評價為確定睪丸組織的功能狀態(tài)、評估下丘腦-垂體-睪丸（HPT）軸，診斷嬰兒期促性腺激素分泌不足提供了可能性。
雖然新生兒HPT活動的意義尚不清楚，但這種激素水平的暴露可能進(jìn)一步增強(qiáng)睪丸的功能，特別是精子的生成，可能也貢獻(xiàn)于與認(rèn)知、性別和性有關(guān)的腦的雄性化。無嬰兒的“小青春期”的先天性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退的男子，在長期rhFSH刺激后抑制素B的升高不如其它促性腺激素不足性腺機(jī)能減退男子，提示了缺乏新生兒HPT軸活動的另外的后果。將來的睪丸功能可能依賴于LH、FSH、睪酮、抑制素B和AMH分泌所導(dǎo)致的生殖細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、支持細(xì)胞的分化時相。在這個時期，可以看到正常男孩睪丸的明顯生長，而不是陰莖生長。這樣的生長可能是促性腺激素刺激的反應(yīng)，而這個發(fā)育時相中睪酮無反應(yīng)可能是雄性激素相對不敏感的表現(xiàn)。
在兩名男性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退、小陰莖、小睪丸的新生兒連續(xù)皮下注射LH和FSH，刺激了睪酮、抑制素B和AMH的升高和睪丸與陰莖的生長，與間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞的激活和睪丸與陰莖出現(xiàn)一定程度的趕上生長相一致。在較大年齡上，這樣的處理是否增強(qiáng)治療反應(yīng)尚不清楚。
DHT是在雄性激素敏感的組織（包括陰莖皮膚）中由睪酮轉(zhuǎn)換而來，可以使用DHT:T比例評價GHT的適宜水平。目前在男性生命期間所檢測的比例中，發(fā)現(xiàn)嬰兒期最高，然后在青春期逐漸下降，由20歲至老年中的變化很小。可使用嬰兒期的正常比例來確定正常的T向DHT的轉(zhuǎn)換。
兒童期
在正常范圍內(nèi)，兒童期的相對成熟程度與后來的青春期發(fā)身發(fā)育成比例，因而在兒童期成熟的早，青春期也早。一般以骨齡來反映這樣的成熟狀況。在3-9歲身高生長逐漸減少男孩的成年身高達(dá)不到根據(jù)身高遺傳潛力所預(yù)期的范圍，其中的部分男孩稱為體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty, CDGP)。這樣的男孩矮于無身高生長逐漸減少的CDGP。在青春期開始前的睪酮治療似乎并不能夠影響這兩類病人的成年身高。
青春期
許多激素和其它因素，例如肥胖，影響青春期發(fā)育。這些激素水平提供了關(guān)于確證青春期或異常青春期診斷的信息。
促性腺激素
區(qū)分青春期前和青春期的標(biāo)準(zhǔn)是對GnRH刺激試驗(yàn)所出現(xiàn)促性腺激素反應(yīng)，特別是是LH。因?yàn)閬碜栽缙诜派涿庖邷y定的資料顯示，青春期前和青春期個體之間的LH和FSH水平有相當(dāng)大的重疊，所以必須進(jìn)行刺激試驗(yàn)。目前已提出了新的測定方法，改善了靈敏性，減小了重疊。如果沒有重疊，那么僅應(yīng)用非刺激的水平就能夠區(qū)分青春期前和青春期。最近的報告發(fā)現(xiàn)，使用商用免疫化學(xué)發(fā)光法測定藥盒，青春期前和青春期LH水平無重疊。
青春期前男孩的95th百分位數(shù)為0.3IU/L，青春期男孩的5th百分位數(shù)為0.4IU/L。這就提示，在大部分男孩，單一LH樣本就可適當(dāng)?shù)卦\斷青春期。在這兩組之間FSH有相當(dāng)大的重疊，但是男孩青春期和青春期前之間的FSH差值較小，因此使用FSH基礎(chǔ)水平或GnRH刺激后的水平診斷青春期的價值不大。
胰島素樣因子3
男性間質(zhì)細(xì)胞生成的一種主要循環(huán)激素是胰島素樣因子3（insulin-like factor 3,INSL3)，它是松弛素-胰島素族的一個成員，以前稱之為松弛素樣因子（relaxin-like factor）。據(jù)報告，男性青春期中INSL3水平逐漸增加，與逐漸升高的LH相關(guān)，提示INSL3可能是LH影響間質(zhì)細(xì)胞分化和功能的標(biāo)志。因此，INSL3水平可能是克蘭費(fèi)爾特綜合征（Klinefelter syndrome，先天性睪丸發(fā)育不全）睪丸異常的指證。在一項(xiàng)研究中，Klinefelter綜合癥男孩兒童期和青春期初期的水平與正常男孩相似，但是在青春期中期穩(wěn)定下來，而正常男孩繼續(xù)增長。
抗穆勒激素
AMH由青春期前睪丸的支持細(xì)胞分泌，在青春期開始時水平下降。如果在新生兒期和青春期睪酮生成有缺陷，呈現(xiàn)高AMH水平。一項(xiàng)研究通過對先天性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退男孩以rhFSH處理，報告了FSH的作用。在FSH刺激后AMH和抑制素B均增長，但是，當(dāng)同時給以FSH和hCG時，AMH水平下降而抑制素B水平下降不顯著。這種現(xiàn)象與兒童期FSH刺激的AMH表現(xiàn)一致，在兒童期睪酮的hCG(LH-樣)刺激對AMH有抑制作用，而對抑制素B的抑制程度較小。這些相互作用與兒童期和青春期的激素特征相一致，并有助于對這些激素的解釋。
瘦素
瘦素在正常青春期中的確切作用尚未完全確定。有報告曾經(jīng)在6個月中使用尿瘦素作為無損傷監(jiān)測方法，研究青春期前和青春期開始前后的兒童，來確定瘦素與促性腺激素的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)瘦素?zé)o清晰的波動，也未發(fā)現(xiàn)瘦素對啟動青春期開始發(fā)揮作用的證據(jù)。瘦素與兩組兒童的FSH顯著相關(guān)，但與LH無相關(guān)。
促性腺激素缺乏
為尋找區(qū)分青春期延遲男孩（體質(zhì)性延遲與促性腺激素缺乏引起延遲的區(qū)分）的試驗(yàn)方法所做的努力在很大程度上是失敗的，因此，一般必需一定的時間來觀察最終是正常還是缺乏促性腺激素的分泌。最近，使用GnRH（布舍瑞林）刺激試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，所有促性腺激素不足性腺機(jī)能減退男孩的LH水平低，然而最終PHG軸正常的大部分男孩有較高的反應(yīng)。因此，如果使用有明確范圍的LH測定方法，這樣的4小時的實(shí)驗(yàn)在青春期延遲男孩有高度的特異性。FSH的反應(yīng)不具鑒別力。
對性腺機(jī)能減退男孩促性腺激素的青春期誘發(fā)
在促性腺激素不足性腺機(jī)能減退男孩，開始以rhFSH，后用hCG誘發(fā)青春期是成功的。僅應(yīng)用FSH的刺激增加了睪丸體積，抑制素水平升高，聯(lián)合治療可見進(jìn)一步的增長。在提供精液樣本的7名病人中，有6名證實(shí)了精子生成。這些結(jié)果提示，F(xiàn)SH刺激了支持細(xì)胞的復(fù)制，而抑制素B水平似乎可用于監(jiān)測精子發(fā)生的活動。
肥胖和青春期生長
遺傳和環(huán)境對青春期的影響一直是人們所感興趣的問題。檢驗(yàn)兒童期BMI與青春期生長突增時間和成年身高關(guān)系的雙生子研究表明，青春期生長突增開始年齡的遺傳力為0.91、身高速度高峰年齡為0.93、成年身高為0.97。這就提示，青春期的生長受到遺傳的高度調(diào)節(jié)。
肥胖和青春期開始之間的相互關(guān)系尚不清楚。在上述提到的雙生子研究中，兒童期BMI與生長突增開始和成年身高負(fù)相關(guān)。在另外一項(xiàng)評價肥胖和非肥胖青春期前男孩的研究，提供了青春期較早的證據(jù)，肥胖男孩睪丸體積增大，抑制素B、脫氫表雄酮（DHEA）、DHEA硫酸鹽和骨齡增加。兩組間的LH、FSH和睪酮水平無差異，抑制素B水平與睪丸體積和骨齡相關(guān)。GnRH刺激后的FSH峰值與抑制素B水平負(fù)相關(guān)。肥胖男孩抑制素B/FSH軸的激活可能是青春期早期的激素變化。
庫欣氏疾病對青春期的影響
在男孩青春期中，有異常腎上腺雄性激素分泌的庫欣氏疾病可能與腎上腺疾病診斷的耽擱有關(guān)，貢獻(xiàn)于HPG軸激活的減弱，以缺乏正常的青春期發(fā)育次序?yàn)樘卣?，其表現(xiàn)為雄烯二酮的升高、低性激素結(jié)合蛋白（SHBG）和低水平的LH與FSH。
青春期年齡
尚不清楚目前男孩青春期的開始和進(jìn)展是否早于幾十年前。而且，即使青春期的身體變化開始較早，也尚無青春期結(jié)束較早的證據(jù)。一專家小組發(fā)現(xiàn)，目前估價長期趨勢的男孩資料尚不充分。
結(jié)論
關(guān)于青春期開始機(jī)制、開始年齡、或青春期身體與激素的變化，最近增加的證據(jù)很少。資料顯示，作為LH和FSH共同影響的結(jié)果，AMH水平下降，INSL3水平逐漸升高，僅由非刺激的LH水平可證實(shí)青春期。關(guān)于男性HPT軸的生命早期資料提示了“嬰兒小青春期”中抑制素B水平的意義，獲得性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退成年男子對于FSH刺激，比無新生兒HPT軸活動的先天性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退者更迅速地出現(xiàn)抑制素B水平的反應(yīng)。此外，胎兒生長受限可能導(dǎo)致成年男子類固醇生成的損害。要增強(qiáng)對男性青春期的了解，尚需進(jìn)一步的臨床和分子遺傳學(xué)研究。
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