臨床問題1：如何評估維生素D營養(yǎng)狀況和分級？

推薦意見1：建議用血清25（OH）D水平評估維生素D營養(yǎng)狀況（1B）；根據(jù)血清25（OH）D水平對維生素D營養(yǎng)狀況分級，分為維生素D缺乏［25（OH）D<30 nmol/L］、維生素D不足［25（OH）D 30~50 nmol/L］、維生素D充足［25（OH）D>50~250 nmol/L］和維生素D中毒［25（OH）D>250 nmol/L］4個等級（2D）。

血清25（OH）D水平是評估維生素D營養(yǎng)狀況的最佳指標(biāo)。1項共納入32項（n=4 210）隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）的系統(tǒng)評價顯示，補充維生素D可顯著提高血循環(huán)中25（OH）D水平（加權(quán)均數(shù)差 34.1 nmol/L，95%CI 28.9~39.2，I²=97%），表明血清25（OH）D水平是反映維生素D營養(yǎng)狀況的可靠指標(biāo)。

維生素D營養(yǎng)狀況分級是基于血清25（OH）D水平與骨健康關(guān)系確立的。當(dāng)血清25（OH）D水平<30 nmol/L時，營養(yǎng)性佝僂病發(fā)生率升高。RCT研究（n=72）表明佝僂病患兒血清25（OH）D水平處于（30.2±13.2）nmol/L，其中43%患兒25（OH）D<30 nmol/L，血清25（OH）D水平長期<30 nmol/L有發(fā)展為營養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險?！盃I養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”將血25（OH）D水平安全上限定為 250 nmol/L；血清25（OH）D水平>50~250 nmol/L為維生素D充足。

臨床問題2：為什么以血清25（OH）D水平<30 nmol/L定義維生素D缺乏？

推薦意見2：當(dāng)血清25（OH）D水平<30 nmol/L時，發(fā)生營養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險增高（2D）。

全球不同學(xué)術(shù)組織所采用的定義維生素D缺乏的血清25（OH）D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5 nmol/L等，尚無統(tǒng)一的兒童維生素D缺乏的血清學(xué)診斷界值。對維生素D缺乏的定義是以維持骨骼礦化和鈣磷代謝正常狀況為先決條件而確立的，目的是保障普通人群的骨骼健康。單中心回顧性研究（n=214）檢測患者血清25（OH）D、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、鈣、磷和堿性磷酸酶水平，分析其相關(guān)性，結(jié)果顯示當(dāng)25（OH）D水平<34 nmol/L時，PTH升高（R²=0.454，P<0.001，95%CI 27~41 nmol/L）；其中17例經(jīng)放射性檢查確診的佝僂病患兒血清25（OH）D<34 nmol/L，16例（94.1%）PTH 水平>50?ng/L。表明血清25（OH）D<30 nmol/L有發(fā)生營養(yǎng)性佝僂病的風(fēng)險?！盃I養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”指出，當(dāng)血清25（OH）D水平<30 nmol/L時，營養(yǎng)性佝僂病的發(fā)生風(fēng)險升高。

臨床問題3：血清25（OH）D的適宜水平？

推薦意見3：血清25（OH）D水平以>50~125 nmol/L為宜（2D）。

雖然血清25（OH）D處于>50~250 nmol/L被定義為維生素D充足，但美國醫(yī)學(xué)研究所（Institute of Medicine，IOM）推薦的適宜血清25（OH）D水平為50~125 nmol/L，并認為血清25（OH）D>125 nmol/L存在潛在危害，如尿鈣排泄增加，血清25（OH）D水平并非越高越好。

臨床問題4：補充維生素D前需要監(jiān)測血清25（OH）D水平嗎？

推薦意見4：對兒童補充常規(guī)推薦量的維生素D前無須監(jiān)測血25（OH）D水平（1D）。

每日補充400~800 U的維生素D是安全的，無需進行血液監(jiān)測。臨床醫(yī)生如懷疑代謝性骨病，可選擇進行血液檢查。

臨床問題5：需要對兒童常規(guī)檢測血清25（OH）D水平嗎？

推薦意見5：對無維生素D缺乏高危因素，同時無臨床癥狀和體征且已經(jīng)補充推薦量維生素D的兒童不建議常規(guī)檢測血25（OH）D水平（1D）。

詢問病史可以識別維生素D缺乏高危人群。若當(dāng)前的證據(jù)不足以評估無癥狀維生素D缺乏篩查之利弊，對維生素D缺乏高風(fēng)險患者可以不根據(jù)血清25（OH）D水平，而直接進行經(jīng)驗補充。不推薦對兒童常規(guī)檢測血清25（OH）D水平。

臨床問題6：維生素D治療過程中需要監(jiān)測血清25（OH）D水平嗎？

推薦意見6：建議每隔3~4個月監(jiān)測血清25（OH）D水平以評估治療反應(yīng)，直至達到適宜的25（OH）D水平，此后每6個月監(jiān)測1次。血清25（OH）D達到目標(biāo)治療水平后，不必進行后續(xù)監(jiān)測（2D）。

應(yīng)每隔3~4個月監(jiān)測1次25（OH）D水平，一旦達到所需的血清25（OH）D水平，應(yīng)給予維持劑量，以防止25（OH）D再次下降［16］?！昂澈献魑瘑T會國家關(guān)于維生素D缺乏的診斷和干預(yù)專家共識”中，指出高風(fēng)險和臨床高度懷疑維生素D缺乏的患者應(yīng)檢測維生素D水平以確定適當(dāng)維生素D補充劑量，重復(fù)檢測至少應(yīng)間隔3~6個月?！鞍⒗?lián)合酋長國維生素D臨床實踐指南”指出，當(dāng)維生素D達到目標(biāo)治療水平后，不需要進行進一步的監(jiān)測。

臨床問題7：血清堿性磷酸酶能反映維生素D營養(yǎng)狀況和診斷營養(yǎng)性佝僂病嗎？

推薦意見7：血清堿性磷酸酶不能直接反映維生素D營養(yǎng)狀況，可間接提示營養(yǎng)性佝僂病的診斷（1B）。

基于3項RCT（n=447）的Meta分析結(jié)果顯示，補充維生素D和血清堿性磷酸酶的關(guān)系不大（加權(quán)均數(shù)差-1.12 U/L，95%CI -6.32~4.09；I²=79.6%），因此不建議血清堿性磷酸酶作為反映維生素D營養(yǎng)狀況的指標(biāo)。

營養(yǎng)性佝僂病的病理變化涉及成骨細胞礦化障礙，堿性磷酸酶代償性增多，因此血清堿性磷酸酶是增高的。1項單中心橫斷面研究（n=81）納入55例佝僂病患兒和26名正常對照嬰幼兒，結(jié)果顯示佝僂病患兒血清總堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于對照組，中、重度組佝僂病患兒血清堿性磷酸酶和骨堿性磷酸酶均明顯高于輕度組，血清堿性磷酸酶與骨堿性磷酸酶呈顯著正相關(guān)（r=0.921，P<0.01）。1項單中心橫斷面研究（n=107）納入41例佝僂病患兒，結(jié)果顯示佝僂病組血清堿性磷酸酶水平明顯高于無佝僂病患兒，且單獨診斷佝僂病的靈敏度、特異度分別為56.10%和78.50%。此外，其他諸多因素會影響血清堿性磷酸酶水平，如急性疾病、藥物、肝臟疾病、生長突增以及嬰幼兒時期血清堿性磷酸酶升高，機體缺鋅、缺鐵時血堿性磷酸酶下降。

臨床問題8：機體獲得維生素D的主要方法？

推薦意見8：陽光照射是機體獲得維生素D的主要方法。當(dāng)陽光照射受限時，宜額外補充維生素D（1D）。

人類維生素D的主要來源是內(nèi)源性維生素D。皮膚組織所含7-脫氫膽固醇是維生素D生物合成的前體，在陽光或紫外光的光化學(xué)反應(yīng)作用下產(chǎn)生維生素D3（膽骨化醇）即為內(nèi)源性維生素D。1項兒童血清25（OH）D水平季節(jié)變化的研究顯示嬰兒期、幼兒期及學(xué)齡前期血清25（OH）D水平夏季均高于冬季，血清25（OH）D≥50 nmol/L的比例分別為86%、90%、79%，兒童在夏季具有良好維生素D營養(yǎng)狀況，這充分說明夏季兒童戶外活動（曬太陽）對改善維生素D營養(yǎng)狀況的重要價值。冬春季節(jié)、低海拔、高緯度都是維生素D缺乏的危險因素，需要額外補充維生素D，夏秋季日照較少地區(qū)的兒童也需要額外補充維生素D。意大利“兒童維生素D共識”推薦夏季不能獲得足夠日照的兒童在11月份至次年4月份補充維生素D。

日光照射時宜注意安全。美國兒科學(xué)會建議<6月齡的嬰兒應(yīng)避免陽光直射，應(yīng)穿戴適當(dāng)?shù)姆雷o衣物和帽子。建議高頻率而不是長時間曬太陽防止陽光的損傷。嬰兒避免陽光直射，從而避免皮膚老化和皮膚癌。

臨床問題9：新生兒出生后什么時間開始補充維生素D？

推薦意見9：新生兒出生后數(shù)天內(nèi)開始補充維生素D（1D）。

若孕母維生素D營養(yǎng)狀況適宜，可滿足其新生兒2周內(nèi)的需要。通常孕婦本身并不常規(guī)檢測血清25（OH）D，并不清楚其維生素D營養(yǎng)狀況。有關(guān)研究顯示，大部分孕婦有維生素D缺乏或不足，這導(dǎo)致不能提供適宜量的維生素D來滿足其新生兒生后2周內(nèi)的需要。因此多數(shù)國家建議新生兒出生后數(shù)日即開始補充維生素D。

臨床問題10：不同年齡段兒童補充維生素D的劑量？

推薦意見10：從嬰兒期到青春期都需要補充維生素D至少400 U/d（1D）。

美國兒科學(xué)會建議新生兒出生數(shù)天內(nèi)即開始補充維生素D，當(dāng)不能從陽光照射或強化食品中獲取充足的維生素D時，學(xué)齡期繼續(xù)補充維生素D直到青春期?！爸袊用裆攀碃I養(yǎng)素參考攝入量”推薦維生素D攝入量為400 U/d。

2020年Zittermann等對61項研究（n=1 828）作系統(tǒng)評價，旨在分析嬰兒補充維生素D對25（OH）D增量的影響，所有嬰兒25（OH）D加權(quán)平均水平為49.4 nmol/L（95%CI43.6~55.3 nmol/L）。足月新生兒維生素D補充量400 U/d可維持血清25（OH）D≥50 nmol/L，提示補充維生素D 400 U/d可使血清25（OH）D達到預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病的理想水平。2003年Strand等［27］曾在229名<3歲中國兒童中進行單一維生素D補充、維生素D與鈣聯(lián)合補充干預(yù)試驗，比較預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病效果，與無干預(yù)組相比，維生素D和鈣補充組患營養(yǎng)性佝僂病的相對風(fēng)險均為0.76（95%CI 0.61~0.95）。1994年Beser和Cakmakci在860名3~36月齡嬰幼兒隊列研究中比較補充維生素D 400 U/d與否的結(jié)果，12個月后經(jīng)X線片確認無一例發(fā)生佝僂病；而未接受維生素D補充劑的嬰幼兒佝僂病檢出率為3.8%，提示補充維生素D 400 U/d可預(yù)防嬰幼兒發(fā)生佝僂病。2013年1項母乳喂養(yǎng)15日齡新生兒的RCT（n=139）顯示，新生兒被隨機分為補充維生素D 200 U/d和400 U/d組，2組均無佝僂病發(fā)生，其中400 U組中嬰兒血清25（OH）D均≥75 nmol/L，而200 U/d組中21.3%的嬰兒血清25（OH）D<75 nmol/L，這表明補充維生素D 400 U/d能保證血清25（OH）D水平處于更好狀態(tài)。

2012年Holmlund-Suila等［30］對113名2周齡母乳喂養(yǎng)兒進行12周的RCT，隨機分為補充維生素D 400、1 200和1 600 U/d 3組，后2組嬰兒血清25（OH）D水平均高于200 nmol/L，這表明補充維生素D 1 200或1 600 U/d有可能致血清25（OH）D水平>125 nmol/L，即維生素D過量危險性增加。

2013年1項132名母乳喂養(yǎng)嬰兒的RCT中，4組3月齡嬰兒隨機補充維生素D 400、800、1 200與1 600 U/d，隨訪11個月，97%血清25（OH）D水平≥50 nmol/L均維持至12月齡；但1 600 U/d組嬰兒血清25（OH）D水平≥75 nmol/L即有導(dǎo)致高鈣血癥發(fā)生可能；而400 和800 U/d是嬰兒較為適宜的維生素D補充量。

2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”推薦所有嬰兒均需補充維生素D 400 U/d，與IOM嬰兒適宜維生素D推薦量一致。

臨床問題11：母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)嬰兒都需要補充維生素D嗎？

推薦意見11：母乳喂養(yǎng)兒需要補充推薦攝入量的維生素D，配方喂養(yǎng)兒也需要補充適量的維生素D（1D）。

維生素D對骨骼生長發(fā)育過程中生長板介導(dǎo)的軟骨內(nèi)成骨和成骨細胞介導(dǎo)的骨合成具有重要作用。歐美諸多國家的指南都倡導(dǎo)母乳喂養(yǎng)兒補充維生素D以促進骨骼健康。因從進化的角度，人類戶外活動多，衣著較少，即使人乳中維生素D含量（20~60 U/L）低，也能滿足兒童生長需要。因此，人類這種乳汁維生素D水平狀況延續(xù)至今。嬰兒配方中維生素D強化量是400 U/L。若嬰兒每日攝入750 ml配方，其攝入的維生素D量大約為300 U/d，不能達到嬰兒維生素D適宜攝入量400 U/d，若沒有額外的維生素D補充，配方喂養(yǎng)兒所攝入的維生素D量也是不足的。戶外活動很重要，但不一定所有嬰兒能有足夠戶外活動時間。冬季北緯34°以上地區(qū)到達地球的紫外線輻射量微不足道，皮膚維生素D合成受限。為保證所有嬰兒其他季節(jié)有足夠的維生素D，建議母乳喂養(yǎng)和配方喂養(yǎng)兒均需要補充維生素D。

臨床問題12：補充維生素D的方式？

推薦意見12：推薦每日維生素D口服補充的方法。當(dāng)依從性差時，可采取間斷大劑量維生素D口服方法；當(dāng)胃腸道疾病時，可采取間斷大劑量維生素D肌內(nèi)注射方法（1B）。

1項系統(tǒng)評價（163項研究，n=18 539）顯示，維生素D口服方法的比例高達90.5%，每日維生素D口服方法占到52.1%以上，但是每日口服方法還是間斷大劑量口服方法則有明顯地理區(qū)域差異。系統(tǒng)評價（88項研究）顯示和每日給藥相比，大劑量給藥更容易使血清維生素D水平達到理想水平［25（OH）D>75 nmol/L］。1項為期6周的RCT將40例血清25（OH）D水平<50 nmol/L的嬰幼兒分為3組，分別給予2 000 U/d維生素D2、50 000 U/周維生素D₂或2 000 U/d 維生素D₃，發(fā)現(xiàn)3種方案治療維生素D缺乏的效果是等價的。當(dāng)每日療法依從性差時，可采取間斷大劑量維生素D口服方法。

歐美地區(qū)較少采用間斷大劑量口服方法（1次維生素D的補充劑量超過40 000 U），歐洲為 5.3%和北美為 3.4%，而在其他地區(qū)間斷大劑量口服方法曾經(jīng)是最常用方案。1987年明確得出“接受60萬U維生素D的嬰兒中高達34%發(fā)生高鈣血癥”的結(jié)論后，各國大劑量維生素D方法的使用顯著減少。印度兒科學(xué)會“兒童和青少年維生素D和鈣缺乏癥的預(yù)防和治療指南”建議兒童患胃腸道疾病時，因腸道吸收維生素D能力下降，可采用肌內(nèi)注射方法補充維生素D。

臨床問題13：選用維生素D₂制劑還是維生素D₃制劑？

推薦意見13：優(yōu)先選用維生素D₃制劑（1B）。

維生素D₂是植物來源的維生素D，維生素D₃是皮膚接受陽光照射合成的維生素D。20世紀80年代之前以維生素D₂應(yīng)用更為常見，而近20年應(yīng)用維生素D₃更多，維生素D₃占61.6%。系統(tǒng)評價（136項研究，n=20 884）評估3歲以上兒童和成人維生素D補充與干預(yù)后血清25（OH）D水平的關(guān)系［40］，為不同人群達到25（OH）D的適宜水平提供推薦維生素D補充劑量，結(jié)果顯示維生素D₂提高血清25（OH）D水平的效果明顯不如維生素D₃，100 U/d維生素D每日所提升的血清25（OH）D水平，維生素D₂比維生素D₃相差16.4 nmol/L。25（OH）D₂的半衰期比25（OH）D₃短，補充維生素D₃在提高血清25（OH）D水平方面比維生素D₂具有顯著和積極的作用。

臨床問題14：活性維生素D是否可用于維生素D缺乏的預(yù)防和治療？

推薦意見14：不建議使用活性維生素D預(yù)防和治療維生素D缺乏或營養(yǎng)性佝僂?。?D）。

活性維生素D（阿爾法骨化醇和骨化三醇）是替代腎臟產(chǎn)生的1，25（OH）₂D而發(fā)揮“鈣磷代謝”調(diào)節(jié)作用，即“骨骼作用”。非骨骼組織也含有1α-羥化酶，能利用循環(huán)中的25（OH）D（肝臟轉(zhuǎn)化而成）轉(zhuǎn)化為1，25（OH）₂D，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮非鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，即非骨骼作用。維生素D具有骨骼作用和非骨骼作用，活性維生素D（阿爾法骨化醇、骨化三醇）只有骨骼作用，而不具有維生素D的非骨骼作用。

不建議使用活性維生素D，因活性維生素D可增加高鈣血癥風(fēng)險。

臨床問題15：補充維生素D時需要補充鈣嗎？

推薦意見15：建議補充維生素D同時保證膳食鈣的攝入量（1D）。

維生素D營養(yǎng)狀況是以血清25（OH）D水平定義和分級的，但尚無反映機體鈣攝入量營養(yǎng)狀況的可靠生化標(biāo)志物，難以明確定義“鈣缺乏”，幾乎沒有數(shù)據(jù)能說明預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病最低的鈣攝入量。2011年IOM委員會認為尚無證據(jù)表明血清25（OH）D>50 nmol/L對兒童鈣吸收有更大作用。自然界含鈣食物豐富，提倡兒童天然食物補鈣，乳品是最好鈣源。雖然維生素D與鈣吸收關(guān)系的證據(jù)不多，2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”仍明確建議預(yù)防兒童營養(yǎng)性佝僂病時宜有足夠膳食鈣攝入。0~6月齡和6~12月齡嬰兒鈣適宜攝入量分別為200 和260 mg/d。因人乳平均鈣濃度為291 mg/L，嬰兒配方中鈣含量為405~650 mg/L，故人乳與嬰兒配方均能滿足嬰兒預(yù)防營養(yǎng)性佝僂病鈣攝入量。若12月齡以上的幼兒膳食鈣攝入量≤300 mg/d，則發(fā)生佝僂病的風(fēng)險增加，這種風(fēng)險與血清25（OH）D水平無關(guān)。但各國兒童營養(yǎng)指南均建議兒童攝入牛奶500 ml/d。牛奶含鈣900~1 200 mg/L亦可滿足鈣營養(yǎng)需要。2016年“營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識”依據(jù)每日膳食鈣攝入量把鈣營養(yǎng)分為充足（>500 mg/d）、不足（300~500 mg/d）和缺乏（<300 mg/d）3種狀況，宜避免兒童鈣不足或缺乏。

臨床問題16：補充維生素D的同時是否需要補充維生素A？

推薦意見16：建議補充維生素D時，根據(jù)所在地區(qū)及兒童營養(yǎng)狀況補充維生素A（2D）。

維生素A和維生素D均是與兒童健康關(guān)系密切的微量營養(yǎng)素。2010—2013年中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測結(jié)果顯示3~5歲兒童維生素A缺乏率為1.5%，其中城市為0.8%，農(nóng)村為2.1%，農(nóng)村顯著高于城市［46］。3~5歲兒童邊緣型維生素A缺乏率為27.8%，其中城市為21.4%，農(nóng)村為34.7%。2017年我國兒童維生素A缺乏的系統(tǒng)評價（54項研究，n=151 055）結(jié)果顯示0~12歲兒童維生素A缺乏率為5.16%，邊緣型維生素A缺乏率為24.29%，年齡越小發(fā)生率越高；農(nóng)村地區(qū)兒童維生素A缺乏發(fā)生率高于城市。0~4歲維生素A缺乏率為9.23%，邊緣型維生素A缺乏率則達31.53%，提示我國約1/3的學(xué)齡前兒童血清維生素A水平不足。因此，我國兒童面臨的營養(yǎng)問題是兒童維生素D缺乏和維生素A缺乏較為普遍存在。世界衛(wèi)生組織建議在維生素A缺乏的地區(qū)將6~59月齡嬰兒和兒童補充維生素A作為一項公共衛(wèi)生干預(yù)措施。2016年Roth等強調(diào)維生素D干預(yù)與其他營養(yǎng)素（如維生素A、鈣等）或公共衛(wèi)生項目之間相互作用的重要性以及綜合協(xié)同優(yōu)勢。

本指南16條推薦意見中極低質(zhì)量證據(jù)13條，中等質(zhì)量證據(jù)3條；而關(guān)于推薦強度，強推薦11條，弱推薦5條。雖然大部分證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量證據(jù)級別，卻大都為強推薦。兒童作為特殊群體，高質(zhì)量臨床研究特別是RCT較少。兒童臨床研究的設(shè)計和執(zhí)行面臨更多困難與挑戰(zhàn)。這是本指南納入的證據(jù)質(zhì)量不高的重要原因。證據(jù)質(zhì)量只是影響推薦強度的一個因素，而非唯一因素。低質(zhì)量證據(jù)并非等同于弱推薦。本指南11條推薦意見為強推薦，是基于指南制定小組采用德爾菲專家咨詢法，并參考證據(jù)情況、患者價值觀和臨床實踐經(jīng)驗，絕大部分專家認為該推薦意見給患者帶來的獲益是明顯利大于弊。