【標(biāo)準(zhǔn)·方案·指南】中國(guó)兒童戈謝病診治專家共識(shí)
戈謝病屬溶酶體貯積癥，為常染色體隱性遺傳病。戈謝病是由于葡萄糖腦苷脂酶基因變異導(dǎo)致機(jī)體葡萄糖腦苷脂酶［又稱酸性β-葡萄糖苷酶（acid β-glucosidase，GBA）］活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂（也稱為葡萄糖神經(jīng)酰胺）在肝、脾、骨骼、肺、腦等臟器中的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，受累的組織、器官功能受損而出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。約50%的戈謝病患者在兒童期發(fā)病，患兒大多出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)發(fā)育落后、骨骼受累、脾臟腫大、脾功能亢進(jìn)和神經(jīng)系統(tǒng)受累均較成人重，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和壽命，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重畸形或早期死亡。如早期診斷后給予特異性酶替代治療能顯著改善患兒的癥狀和預(yù)后。為進(jìn)一步促進(jìn)國(guó)內(nèi)兒童戈謝病的早診斷、早治療，提高規(guī)范診療水平，在國(guó)內(nèi)專家組臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，借鑒2015版“中國(guó)戈謝病診治專家共識(shí)”及國(guó)外相關(guān)指南共識(shí)和文獻(xiàn)，特制定針對(duì)兒童戈謝病的診療共識(shí)，供臨床醫(yī)生工作參考。
一、流行病學(xué) 在全球范圍內(nèi)，戈謝病的新生兒標(biāo)化發(fā)病率為（0.39~5.80）/10萬(wàn)，患病率為（0.70~1.75）/10萬(wàn)。東歐和中歐猶太人的患病率為118/10萬(wàn)。中國(guó)尚無(wú)大樣本量流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，華東（上海）地區(qū)和臺(tái)灣地區(qū)開(kāi)展的戈謝病新生兒篩查研究顯示發(fā)病率分別約為1/80 855和1/10 313。 二、臨床分型及表現(xiàn) 戈謝病常有肝、脾、骨骼、肺、腦等多臟器受累的表現(xiàn)，根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累及進(jìn)展速度，分為非神經(jīng)病變型（Ⅰ型）、急性神經(jīng)病變型（Ⅱ型）、慢性或亞急性神經(jīng)病變型（Ⅲ型）3種亞型以及少見(jiàn)亞型（圍生期致死型、心血管型等）。不同亞型戈謝病在全球范圍內(nèi)的患病構(gòu)成比差異較大。歐美和中東國(guó)家的患者中，Ⅰ型占90%以上；但東北亞地區(qū)，包括中國(guó)、日本和韓國(guó)，Ⅲ型患者占比可高達(dá)30%以上，主要與基因變異型相關(guān)。 1.Ⅰ型（OMIM 230800；非神經(jīng)病變型）為最常見(jiàn)的亞型。約2/3患者在兒童期發(fā)病，癥狀輕重差異較大，通常發(fā)病越早，癥狀越重。無(wú)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。（1）臟器表現(xiàn)：肝脾腫大為突出表現(xiàn)，以脾腫大為著，常伴脾功能亢進(jìn)，甚至出現(xiàn)脾梗死、脾破裂等。還可出現(xiàn)肝功能異常，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生肝硬化。（2）血液學(xué)表現(xiàn)：面色蒼白、疲乏無(wú)力、鼻衄、牙齦出血和皮膚淤斑等。（3）骨骼表現(xiàn)：常有骨痛，嚴(yán)重者出現(xiàn)骨危象（骨痛急性發(fā)作，伴發(fā)熱及白細(xì)胞增高、紅細(xì)胞沉降率加快）。（4）生長(zhǎng)遲緩：約2/3以上的患兒存在身高增長(zhǎng)緩慢，40%左右體重偏輕。未經(jīng)治療的青少年患兒青春期明顯延遲。（5）肺部表現(xiàn)：部分患兒可出現(xiàn)反復(fù)肺部感染、肺動(dòng)脈高壓等。（6）膽石癥、膽囊炎：兒童期相對(duì)少見(jiàn)。若出現(xiàn)上腹痛，應(yīng)注意膽石癥、膽囊炎的可能性。 2.Ⅱ型（OMIM 230900；急性神經(jīng)病變型）較少見(jiàn)。新生兒期至嬰兒期發(fā)病，主要表現(xiàn)為早發(fā)性快速進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)受累，如出現(xiàn)雙側(cè)固定性斜視、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、吸吮和吞咽困難，還可有癲癇發(fā)作、角弓反張及認(rèn)知障礙等。此外，本型可伴發(fā)與Ⅰ型相似的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，如肝脾腫大、貧血、血小板減少、肝功異常、黃疸等，重度患兒可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，通常于2~4歲死亡。 3.Ⅲ型（OMIM 231000；慢性或亞急性神經(jīng)病變型）國(guó)內(nèi)較常見(jiàn)。早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)輕重不一的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病情多進(jìn)展緩慢?；純嚎沙霈F(xiàn)動(dòng)眼神經(jīng)受累、眼球水平運(yùn)動(dòng)障礙及共濟(jì)失調(diào)、癲癇、肌陣攣發(fā)作，伴發(fā)育遲緩、智力落后等。通常存在腦電圖異常，大多表現(xiàn)為慢波背景和發(fā)作間期癲癇樣放電（尖波、棘波、多棘波、棘-慢復(fù)合波等）。根據(jù)臨床表現(xiàn)的差異可分為3種亞型，Ⅲa型以較快進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（眼球運(yùn)動(dòng)障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)、痙攣、肌陣攣及癡呆）為主要表現(xiàn)；Ⅲb型中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少，骨骼病變顯著；Ⅲc型也稱心血管型，主要表現(xiàn)為二尖瓣和主動(dòng)脈瓣鈣化，心臟瓣膜的鈣化是導(dǎo)致此型患者死亡的原因，同時(shí)還可出現(xiàn)角膜混濁、核上型眼肌麻痹等癥狀。 三、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 1.酶活性檢測(cè)：GBA活性檢測(cè)是戈謝病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。GBA活性的檢測(cè)方法包括熒光分析法和串聯(lián)質(zhì)譜法。利用熒光分析法檢測(cè)外周血白細(xì)胞或成纖維細(xì)胞酶活性，多用于確診，當(dāng)患者外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GBA活性降低至正常值下限的30%以下時(shí)，可確診戈謝病。串聯(lián)質(zhì)譜法用以檢測(cè)干血紙片酶活性，多用于高危篩查和新生兒篩查，篩查陽(yáng)性病例應(yīng)進(jìn)一步行GBA基因分析或外周血白細(xì)胞GBA活性測(cè)定以明確診斷。但全血樣本中的殘存酶活性與臨床病程、疾病嚴(yán)重程度之間無(wú)明確相關(guān)性。 2.基因檢測(cè)：GBA基因檢測(cè)是診斷戈謝病的方法之一，并用于攜帶者檢測(cè)、家系驗(yàn)證和產(chǎn)前診斷。GBA基因位于1q21，cDNA全長(zhǎng)2 564個(gè)堿基，包含12個(gè)外顯子，其中外顯子1為非編碼外顯子，GBA基因下游16 kb處有一個(gè)與其高度同源的假基因序列。目前在人類基因變異數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄的GBA基因變異有500余種。GBA基因的變異類型具有種族差異，國(guó)際戈謝病協(xié)作組數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)顯示，兒童戈謝?、裥?個(gè)常見(jiàn)的變異是N370S、L444P、84GG和IVS2+1。已報(bào)道的中國(guó)人戈謝病基因變異中以L444P最為常見(jiàn)?；蛐团c表型的相關(guān)性尚不完全明確，即使相同基因型的患者，臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也有不同。但基因型分析仍有助于判斷罹患神經(jīng)病變型的風(fēng)險(xiǎn)，如基因型L444P/L444P、D409H/D409H和L444P/D409H與神經(jīng)病變型戈謝病高度相關(guān)，D409H純合變異導(dǎo)致Ⅲc型；若檢測(cè)到至少1個(gè)N370S等位基因即可排除神經(jīng)病變型戈謝病的發(fā)生。因此，即使通過(guò)酶活性確診的患者也建議完善GBA基因檢測(cè)，以明確變異類型，有助于遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。 3.骨髓形態(tài)學(xué)檢查：骨髓形態(tài)學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)特征性細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”，該細(xì)胞體積大、核偏心，染色質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)濃縮，呈“洋蔥皮樣”，多聚集于片尾，有時(shí)會(huì)被遺漏。在其他類型的溶酶體貯積癥或慢性粒細(xì)胞白血病等血液病中可能會(huì)出現(xiàn)“類戈謝細(xì)胞”，因此骨髓中發(fā)現(xiàn)“戈謝細(xì)胞”不能確診戈謝病，未檢出“戈謝細(xì)胞”也不能排除戈謝病。 4.生物標(biāo)志物：殼三糖酶和葡萄糖鞘氨醇（glucosylsphingosine，Lyso-GL-1）是戈謝病的重要生物標(biāo)志物。殼三糖酶是由活化的巨噬細(xì)胞在特殊環(huán)境下產(chǎn)生的，在戈謝病患中一般可增高至數(shù)百甚至上千倍。但殼三糖酶基因存在多態(tài)性，少數(shù)攜帶純合變異的個(gè)體殼三糖酶水平可明顯降低甚至無(wú)法檢測(cè)到。戈謝病導(dǎo)致底物葡萄糖腦苷脂及Lyso-GL-1的累積及血清濃度升高，其中Lyso-GL-1具有較高敏感性和特異性，可用于戈謝病的輔助診斷和隨訪監(jiān)測(cè)。 5.影像學(xué)檢查：用于戈謝病的早期診斷、疾病嚴(yán)重程度和相關(guān)并發(fā)癥的評(píng)估以及治療監(jiān)測(cè)等。目前常用的臨床影像學(xué)評(píng)估方法包括超聲、X線片、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、雙能X線吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）等，詳見(jiàn)表1。CT檢查對(duì)患兒身體有輻射，不推薦常規(guī)用于測(cè)量肝脾體積。 6.其他輔助檢查：神經(jīng)病變型戈謝病患兒腦電圖監(jiān)測(cè)可出現(xiàn)慢波背景、棘波、尖波等。無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒若出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)腦干誘發(fā)電位閾值增加、神經(jīng)眼科檢查發(fā)現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，有可能為神經(jīng)系統(tǒng)早期受累的表現(xiàn)。戈謝病患兒的血常規(guī)、血生化檢查通常表現(xiàn)為血紅蛋白降低、血小板減少、血脂異常（血膽固醇降低、高密度脂蛋白和載脂蛋白A降低）以及血清鐵蛋白升高等。 四、診斷和鑒別診斷 1.診斷流程：戈謝病常于嬰幼兒期發(fā)病，臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為不明原因的脾腫大、肝腫大、貧血、血小板減少、骨痛和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，但以上癥狀并非戈謝病所特有，故需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合判斷。當(dāng)患兒出現(xiàn)不明原因的脾腫大伴或不伴血小板減少、貧血以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)合理選擇輔助檢查，綜合分析、盡早確診。對(duì)臨床表現(xiàn)疑似戈謝病的患兒，應(yīng)盡早行GBA活性檢測(cè)和GBA基因分析。臨床診斷路徑見(jiàn)圖1。 2.鑒別診斷：戈謝病需與白血病、淋巴瘤、尼曼匹克病、地中海貧血、黑熱病、溶血性貧血、難治性血小板減少癥，其他原因引起的門(mén)脈高壓、肺動(dòng)脈高壓、肺間質(zhì)病變等具有相似臨床表現(xiàn)的疾病鑒別。戈謝病骨病的患兒應(yīng)與Legg-Calvé-Perthes?。↙egg-Calvé-Perthes disease，LCPD）、病因不明的兒童股骨頭缺血性壞死、朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥等累及骨骼系統(tǒng)的疾病鑒別。Ⅱ型患兒應(yīng)與半乳糖血癥等引起嬰幼兒嚴(yán)重肝腦損傷的疾病鑒別。Ⅲ型患兒應(yīng)與引起進(jìn)行性肌陣攣癲癇的神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別。 五、治療 戈謝病的治療主要包括特異性治療與非特異性治療。 （一）特異性治療 特異性治療主要包括酶替代治療（enzyme replacement therapy，ERT）、造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、底物減少療法（substrate reduction therapy，SRT）、分子伴侶療法和基因療法。其中，ERT可特異性地補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內(nèi)的貯積，是戈謝病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。SRT作用機(jī)制是抑制底物形成，直接減少底物在細(xì)胞中的累積，目前該治療方法僅適用于成人，不適用于兒童。基因療法，尚處于臨床研究階段，有待評(píng)估。 1. ERT能顯著改善Ⅰ型和Ⅲ型患者的內(nèi)臟和血液學(xué)指標(biāo)，緩解骨痛，維持正常生長(zhǎng)發(fā)育，提高生活質(zhì)量。治療越早，療效越好。但ERT不能通過(guò)血腦屏障，對(duì)戈謝病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累無(wú)效。不建議戈謝?、蛐突颊邞?yīng)用ERT。中國(guó)ERT治療戈謝病已有超過(guò)20年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。2008年伊米苷酶在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于治療Ⅰ型戈謝病，2017年獲批Ⅲ型戈謝病非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的治療。伊米苷酶在2歲以上兒童患者中的有效性和安全性明確。2021年，維拉苷酶α在中國(guó)獲批上市，用于Ⅰ型戈謝病成人以及4歲以上的兒童患者。（1）啟動(dòng)時(shí)機(jī)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和劑量推薦：確診戈謝病的兒童和青少年一旦出現(xiàn)癥狀，均需考慮立即開(kāi)始ERT，并建議長(zhǎng)期使用。使用前，應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。當(dāng)出現(xiàn)以下至少1種表現(xiàn)即為高風(fēng)險(xiǎn)，包括腹痛、骨痛、疲勞、活動(dòng)受限、虛弱、惡液質(zhì)等癥狀進(jìn)展；生長(zhǎng)落后；骨骼受累（包括僅有影像學(xué)改變）；血小板計(jì)數(shù)≤60×109/L或異常出血；血紅蛋白低于相應(yīng)年齡及性別的正常下限20 g/L以上；出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或檢測(cè)到神經(jīng)病變型有關(guān)基因型；因戈謝病導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降?；純簾o(wú)上述表現(xiàn)即為低風(fēng)險(xiǎn)。高風(fēng)險(xiǎn)患兒的伊米苷酶推薦起始劑量為60 U/kg，低風(fēng)險(xiǎn)患兒的伊米苷酶推薦起始劑量為30~45 U/kg；維拉苷酶α的推薦起始劑量為60 U/kg；均每2周1次靜脈滴注。（2）治療目標(biāo)：需根據(jù)綜合評(píng)估的結(jié)果，制定個(gè)體化的具體治療目標(biāo)，見(jiàn)表2。（3）ERT劑量調(diào)整：治療過(guò)程中需根據(jù)患兒的個(gè)體情況調(diào)整ERT的劑量，病情嚴(yán)重時(shí)可使用較高的劑量或較多的給藥次數(shù)。ERT治療6個(gè)月后，若內(nèi)臟、血液學(xué)和生化指標(biāo)無(wú)改善，需提高治療劑量。改善骨病的劑量比改善內(nèi)臟及血液系統(tǒng)病變所需劑量大且療程長(zhǎng)，通常需60 U/kg，每2周1次，骨病嚴(yán)重時(shí)，在病情明顯改善后需維持原劑量至少1年。若達(dá)到治療目標(biāo)，對(duì)病情穩(wěn)定的患兒可酌情減少ERT劑量并進(jìn)行維持治療。劑量下調(diào)的頻率建議不超過(guò)每6個(gè)月1次。伊米苷酶治療劑量不建議低于30 U/kg，每2周1次。初治1年內(nèi)的患兒，如存在療效減退證據(jù)，應(yīng)考慮可能產(chǎn)生ERT中和抗體，但國(guó)內(nèi)目前無(wú)法檢測(cè)。穩(wěn)定期的患兒出現(xiàn)以下情況之一時(shí)，在排除其他致病原因的情況下，需恢復(fù)ERT的起始治療劑量，①間隔2周以上進(jìn)行的2次檢查發(fā)現(xiàn)，與減量前的血紅蛋白相比，降低幅度>12.5 g/L，或血小板計(jì)數(shù)較減量前下降>25%（或<80×109/L）；②肝臟和（或）脾臟體積較減量前增大>20%；③有骨骼疾病進(jìn)展證據(jù)，包括骨折、骨梗死、骨溶解或無(wú)菌性骨壞死；④骨痛頻率及嚴(yán)重程度增加；⑤骨危象重復(fù)出現(xiàn)或頻率增加；⑥出現(xiàn)與戈謝病相關(guān)的肺部癥狀或癥狀加重；⑦生長(zhǎng)發(fā)育遲緩或倒退；⑧無(wú)其他原因的生活質(zhì)量下降。除以上臨床表現(xiàn)外，如患兒的殼三糖酶或其他生物標(biāo)志物較減量前升高>20%時(shí)，或DEXA監(jiān)測(cè)顯示骨密度降低有臨床意義時(shí)，也需考慮恢復(fù)ERT的起始治療劑量。 2. HSCT：成功的HSCT能夠糾正戈謝病患兒的酶缺陷，改善貧血和血小板減少，使肝脾體積縮小。部分已經(jīng)發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和骨病的患兒在移植后也趨于穩(wěn)定。國(guó)內(nèi)有HSCT成功治療兒童戈謝病的病例報(bào)道，經(jīng)驗(yàn)有待進(jìn)一步積累。 3. 分子伴侶療法：藥物分子伴侶是一種能與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合，并幫助其正確復(fù)性或成熟的小分子化合物，具有組織分布均勻和可穿透血腦屏障等特點(diǎn)。鹽酸氨溴索作為一種藥物分子伴侶，有臨床研究報(bào)道其具有治療戈謝病的潛在療效，但僅對(duì)某些錯(cuò)義突變型有效，且酶穩(wěn)定性和活性的增加存在個(gè)體差異。 （二）非特異性治療 1. 脾臟切除：脾切除術(shù)是姑息治療方法，雖能解除脾功能亢進(jìn)和巨脾帶來(lái)的并發(fā)癥和功能紊亂，但也會(huì)導(dǎo)致肝臟腫大、骨痛和病理性骨折、肺動(dòng)脈高壓等風(fēng)險(xiǎn)增加，甚至?xí)霈F(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累加重的表現(xiàn)。一般不建議戈謝病患兒做脾臟切除。對(duì)于無(wú)法使用ERT的患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的脾臟壓迫癥狀、有威脅生命的細(xì)胞減少等并發(fā)癥時(shí)，脾切除術(shù)可挽救生命。 2. 骨病治療：對(duì)有嚴(yán)重骨病、低骨密度的患兒可考慮聯(lián)用雙膦酸鹽類藥物治療。骨危象的支持治療包括補(bǔ)液支持、鎮(zhèn)痛和糖皮質(zhì)激素治療等。非甾體抗炎藥可用于治療非特異性疼痛。同時(shí)，還需改善患兒的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、補(bǔ)充鈣劑和維生素D3。戈謝病患兒出現(xiàn)長(zhǎng)管狀骨骨折時(shí)，建議采用髓內(nèi)固定，盡量不用鋼板螺釘固定。兒童早期發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死時(shí)，可通過(guò)牽引、改變體位增加髖臼對(duì)股骨頭的包容以盡量減少畸形程度，維持行走功能。 3. 抗癲癇治療：根據(jù)Ⅲ型患兒的癲癇發(fā)作類型及腦電圖改變，在神經(jīng)科醫(yī)生的指導(dǎo)下應(yīng)用抗癲癇藥物治療。 4. 其他：戈謝病患兒可能同時(shí)存在血小板功能和凝血因子異常，需外科手術(shù)治療時(shí)，術(shù)前需仔細(xì)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)并對(duì)癥治療?；純旱慕】迪嚓P(guān)生活質(zhì)量和心理功能受疾病影響較成人大，應(yīng)重視兒童早期心理社會(huì)干預(yù)。 六、疾病管理 （一）治療前臨床評(píng)估 對(duì)新確診的戈謝病患兒，需進(jìn)行全面的治療前臨床評(píng)估。評(píng)估參數(shù)詳見(jiàn)表3。 （二）持續(xù)臨床監(jiān)測(cè) 1. 有癥狀兒童：根據(jù)是否接受ERT及是否達(dá)到治療目標(biāo)，對(duì)患兒進(jìn)行定期檢查與評(píng)估。Ⅲ型戈謝病患兒除了與Ⅰ型相同的常規(guī)監(jiān)測(cè)外，還需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)、眼科、肺部檢查和心血管隨訪。Lyso-GL-1可作為患兒持續(xù)臨床隨訪的常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。 2. 無(wú)癥狀兒童：對(duì)于無(wú)癥狀個(gè)體建議至少每年進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)評(píng)估。由于兄弟姐妹患病而被診斷為戈謝病的無(wú)癥狀個(gè)體，至少每6個(gè)月進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)。無(wú)癥狀患兒如血漿Lyso-GL-1水平逐漸升高提示需開(kāi)始ERT。 七、遺傳咨詢 戈謝病是一種常染色體隱性遺傳病，患兒父母均為攜帶者，患兒母親再次妊娠胎兒患病概率為25%，且與性別無(wú)關(guān)，故需做產(chǎn)前診斷。患兒家系成員在生育前需做遺傳咨詢。
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