抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合理應(yīng)用指南
呼吸道感染性疾病是兒童最常見的疾病之一，主要由病毒和細(xì)菌感染引 起，病毒感染占 70%以上[1]。研究表明，有 200 多種已知病毒可引起呼吸道感染 性疾病，有些病毒還具有傳播速度快、危害大、病死率高、存在共感染等特點(diǎn) [2,3]。兒童呼吸系統(tǒng)解剖生理特點(diǎn)及尚未成熟的免疫系統(tǒng)決定其易患多種病毒感 染性疾病[4,5]。我國(guó) 2016 年 5 歲以下兒童中，肺炎的病死率為 167.2/10 萬(wàn)，位 列疾病致死人數(shù)之首[6]。一項(xiàng)兒童肺炎病原調(diào)查研究結(jié)果顯示，引起 5 歲以下兒 童重癥肺炎的病原中病毒占比為 61.4%[7]。近些年，呼吸道病毒流行給全球人民 的生命健康帶來(lái)重大威脅，如 2003 年的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和 2012 年的中東呼吸綜合征(middle east respiratory syndrome，MERS)，而 2009 年的新型甲型 H1N1 流感和 2019 年底出 現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎(Corona virus disease 2019，COVID-19)的全球大流 行，甚至成為"國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件(public health emergency of international concern，PHEIC)"。兒童作為易感人群，如何規(guī)范、有效使用 抗病毒藥物進(jìn)行防治，是每位兒科醫(yī)務(wù)工作者面臨的挑戰(zhàn)。
對(duì)于病毒感染性疾病，有效抗病毒藥物不多，截至 2020 年 4 月，我國(guó)藥品 監(jiān)督管理局(NMPA)數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的適用于病毒感染性呼吸道疾病的藥品及相應(yīng) 品規(guī)較少[8]，其中可適用于兒童使用的更少，而且存在諸多使用不規(guī)范的問(wèn)題。 鑒于病毒感染性呼吸道疾病引起的嚴(yán)重威脅和兒童抗病毒藥物臨床使用不規(guī)范 的現(xiàn)狀，為解決臨床兒童用藥的困境，中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)聯(lián)合國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心(北 京)、國(guó)家感染性疾病醫(yī)療質(zhì)量控制中心、國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的專家共同擬定《抗病毒藥物在兒童病毒感染性呼吸道疾病中的合 理應(yīng)用指南》，旨在為各級(jí)兒科醫(yī)師在兒童病毒感染性呼吸道疾病中規(guī)范使用 抗病毒藥物提供參考。
1 兒童呼吸道感染的常見病毒
引起兒童呼吸系統(tǒng)疾病的常見病毒包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、鼻病毒(human rhinovirus，HRV)、副流感病毒 (parainfluenza virus，PIV)、流感病毒(influenza virus，IV)、腺病毒(adenoviruses，ADV)、人偏肺病毒(human metapneumovirus，HMPV)、冠狀病 毒(coronavirus，CoV)、腸道病毒(enterovirus，EV)等。國(guó)內(nèi)住院急性下呼吸 道病毒感染患兒中最常見的為 RSV(31.7%)、HRV(23.2%)、PIV(17.2%)、博卡病 毒(bocavirus，BoV，11.9%)、ADV(10.4%);門診患兒中最常見的病毒為 IV(11.0%)、ADV(10.9%)、PIV(10.1%)和 EV(8.9%)[9,10]。美國(guó)一項(xiàng)住院兒童社區(qū) 獲得性肺炎相關(guān)研究顯示，常見的病毒為 RSV(28%)、HRV(27%)、HMPV(13%)、 ADV(11%)、PIV(7%)、IV(7%)和 CoV(5%)[11]。另外，2019 年底發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病 毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)也容易導(dǎo)致兒童呼吸道感染，不可輕
視。其中，RSV、HRV、IV、PIV、HMPV、CoV(包括 MERS-CoV、SARS-CoV、2019- nCoV)和 EV 等為 RNA 病毒，ADV、BoV 為 DNA 病毒。常見呼吸道病毒及所致疾病 類型見表 1，伴呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的非呼吸道病毒見表 2。
表1 常見病毒感染性呼吸道疾病及致病病毒 Table 1 Common respiratory infectious diseases and pathogenic viruses 表2 伴呼吸道系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的病毒感染性疾病的致病病毒 Table 2 Pathogenic viruses of a viral infectious disease with respiratory symptoms |
2 兒童抗病毒治療的核心問(wèn)題及策略與臨床用藥的基本原則 2.1 兒童抗病毒治療的核心問(wèn)題及策略 呼吸道病毒感染多為自限性疾病，大多臨床預(yù)后良好，但部分患兒在病毒 感染后可發(fā)展為重癥或引起嚴(yán)重的并發(fā)癥和/或后遺癥，嚴(yán)重危害兒童的生命健 康。結(jié)合我國(guó)兒童病毒感染性呼吸道疾病診療現(xiàn)狀及相關(guān)研發(fā)進(jìn)展，總結(jié)臨床 |
醫(yī)務(wù)工作者在診療過(guò)程中需要注意的核心問(wèn)題及策略如下。 (1)早期準(zhǔn)確的呼吸道病毒學(xué)檢查(包括標(biāo)本采集的規(guī)范化)非常重要，應(yīng)加 強(qiáng)兒科呼吸道疾病病毒學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)能力;(2)強(qiáng)調(diào)兒科抗病毒藥物合理使用與 |
使用安全性的問(wèn)題。包括充分掌握呼吸道感染性疾病常見病毒的類型及抗病毒 藥物使用的適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)等，必須重視兒科臨床中抗病毒藥物誤 用、濫用和重復(fù)用藥等問(wèn)題;(3)積極開展和完善兒科抗病毒藥物不良反應(yīng)的監(jiān) 測(cè);(4)鼓勵(lì)開展兒童抗病毒藥物治療及病毒耐藥性監(jiān)測(cè)相關(guān)的臨床研究，積累 循證醫(yī)學(xué)證據(jù);(5)提高對(duì)兒科抗病毒藥物超說(shuō)明書用藥的認(rèn)識(shí)，建立規(guī)范的超 說(shuō)明書用藥管理流程;兒科醫(yī)師應(yīng)盡量選擇可覆蓋致病病毒譜的藥物和兒童適 宜的劑型及品規(guī)，避免不必要的超說(shuō)明書用藥。若臨床實(shí)際確實(shí)需要超說(shuō)明書 用藥，醫(yī)師應(yīng)提供科學(xué)的證據(jù)，遵循超說(shuō)明書用藥管理流程，并將用藥的理由 和風(fēng)險(xiǎn)充分告知患兒家屬，以降低執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。 |
2.2 基本原則(5R原則) 兒童是一個(gè)特殊的群體，在用藥種類、劑量與成人有很大區(qū)別。兒科醫(yī)師 應(yīng)在盡量明確病毒感染病原學(xué)的前提下，嚴(yán)格掌握抗病毒藥物的適應(yīng)證，根據(jù) 患兒病情輕重及藥物本身理化性質(zhì)，選用合適的給藥途徑進(jìn)行治療。參考國(guó)內(nèi) 外文獻(xiàn)及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合兒童呼吸道感染的病理生理特點(diǎn)及抗病毒藥物在 兒童病毒感染性呼吸道疾病中的使用情況，抗病毒藥物的合理使用的基本原則 如下。 2.2.1 正確的病人(right patient) 明確的病原學(xué)診斷非常重要，但病原學(xué)診斷有時(shí)并不能及時(shí)獲得，故流行 病學(xué)史對(duì)診斷亦有重要幫助，而病原學(xué)診斷有時(shí)并不能及時(shí)提供確切依據(jù)。臨 床用藥選擇過(guò)程中診斷的及時(shí)性與診斷的準(zhǔn)確性有時(shí)難以取舍。在某些病毒感 染(如流感)的流行季節(jié)，及時(shí)的藥物治療可能成為主要選擇，不能為了明確病 原診斷而延誤治療時(shí)機(jī)。對(duì)于某些抗病毒藥物療效不確切的病毒感染，相關(guān)診 斷在后續(xù)治療中非常重要，藥物的選擇應(yīng)當(dāng)慎重，同時(shí)需要注意了解有無(wú)合并 其他病毒感染和疾病。 2.2.2 正確的藥物(right medication) |
抗病毒藥物包括廣譜抗病毒藥物、抗 RNA 病毒藥物和抗 DNA 病毒藥物 3 大 類。在病原不完全明確的情況下，及時(shí)選擇能夠覆蓋可能病毒的廣譜抗病毒藥 物雖然是推薦的主要選擇，但仍要權(quán)衡藥物使用的利弊。病原明確者應(yīng)針對(duì)性 選擇相應(yīng)抗病毒藥物。如明確病毒對(duì)某種藥物有耐藥性時(shí)可選擇其他有效抗病 毒藥物替代治療。對(duì)嚴(yán)重病毒感染性疾病，應(yīng)選用作用機(jī)制不同、毒性不同的 聯(lián)合用藥配合治療。避免重復(fù)或同時(shí)使用相同作用機(jī)制的 2 種抗病毒藥物?？?病毒藥物的使用盡量謹(jǐn)慎遵循相關(guān)說(shuō)明書的年齡限制。 2.2.3 正確的劑量(right dose) 對(duì)有確切兒童用藥劑量的藥物，建議嚴(yán)格在劑量范圍內(nèi)用藥，謹(jǐn)慎超量用 藥，避免小量間歇用藥，防止耐藥性發(fā)生。對(duì)沒(méi)有兒童指導(dǎo)性用藥劑量的藥 物，按體質(zhì)量或體表面積換算給藥或通過(guò)成人劑量折算給藥時(shí)，要密切觀察療 |
效。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)循證依據(jù)及時(shí)總結(jié)兒童特殊人群，如新生兒人群的用藥經(jīng) 驗(yàn)。 兒童呼吸道病毒感染多為急性，且多具有自限性，但部分患兒仍可發(fā)展為 重癥。為了盡早阻斷病情發(fā)展，縮短病程，及時(shí)減輕患兒癥狀，抗病毒藥物應(yīng) |
在明確診斷下盡早使用，但對(duì)某些病毒感染，如流感可以不必等待病原診斷結(jié) 果，而根據(jù)臨床及流行病學(xué)早期使用，對(duì)某些病毒感染，如巨細(xì)胞病毒(CMV)感 |
染在移植患者等特殊人群要給予"搶先"治療，同時(shí)使用療程需根據(jù)不同病毒種 類及疾病類型確定，同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注可能的藥物不良反應(yīng)。 兒童常用抗病毒藥物給藥途徑包括口服、靜脈、噴霧和霧化吸入。給藥途 徑的選擇應(yīng)遵循以下原則:局部用藥治療有效者盡量避免全身用藥，輕癥不必 給予不良反應(yīng)大及靜脈注射的抗病毒藥物。 在使用抗病毒藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)臨床及病原學(xué)診斷，嚴(yán)格按照抗病毒藥物的適 用范圍選擇用藥，同時(shí)正確評(píng)估抗病毒藥物的療效。從藥物安全角度和不良反 應(yīng)方面考慮，在選擇抗病毒藥物時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎，并權(quán)衡利弊使用，輕癥患兒不必 |
給予不良反應(yīng)大或需靜脈注射的抗病毒藥物，避免重復(fù)使用相同作用機(jī)制的抗 病毒藥物[12]。 3 抗病毒藥物及其合理使用 病毒感染后其復(fù)制周期分為吸附和穿入、脫殼、生物合成、組裝成熟與釋 放 5 個(gè)步驟，抗病毒藥物的作用主要是通過(guò)影響病毒復(fù)制周期的某個(gè)或多個(gè)環(huán) 節(jié)而實(shí)現(xiàn)的?？共《舅幬锇此种撇《绢愋头譃閺V譜抗病毒藥物、抗 RNA 病毒 藥物和抗 DNA 藥物 3 類，見表 3。下面選擇代表性的抗病毒藥物的兒科使用情 況進(jìn)行介紹。 表3 兒童抗呼吸道病毒藥物分類 Table 3 |
Classification of anti-respiratory virus drugs in children 3.1 廣譜抗病毒藥物 |
IFN 是一類具有廣譜抗病毒活性的蛋白質(zhì)，具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用 [13]，分為I型、II型和III型，其中I型 IFN(主要為 IFNα/β)在抑制病毒感染 方面發(fā)揮重要作用[14]。IFNα 誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，降解病毒 RNA、抑制病 毒 RNA 和蛋白質(zhì)的合成，限制病毒復(fù)制和擴(kuò)散，并使正常細(xì)胞建立"抗病毒狀態(tài) "，避免其受到病毒的感染[15]?？共《镜鞍撞惶禺惖蒯槍?duì)某一病毒，因而 IFNα 具有廣譜抗病毒活性，對(duì) RNA 和 DNA 病毒的復(fù)制均有抑制作用，如 RSV、PIV、 CoV、柯薩奇病毒(CV)、ADV 等[16,17]。病毒多在呼吸道黏膜上皮細(xì)胞快速增殖，引 起呼吸道局部感染或呼吸道以外組織病變，臨床常使用 IFNα 通過(guò)噴霧或霧化 吸入等方式進(jìn)行局部治療，有助于清除病毒，縮短病程，減輕癥狀，且安全性 |
良好。 和手足口病等[18,19,20,21,22,23]。此外，IFNα 噴霧或霧化也試用于 COVID-19 的抗病毒治 療[24,25,26,27,28]。推薦用法、用量如下[21,28,29,30,31]。 3.1.1.1 IFNα噴霧劑 可用于密切接觸病毒感染患者的易感人群或病毒感染早期。(1)急性上呼吸 道感染:患兒鼻腔每側(cè) 1~2 噴、口咽部共 8~10 噴，每噴含 IFNα 0.8 萬(wàn)國(guó)際 單位(IU)，每 1~2 h 給藥 1 次，8~10 次/d，80 萬(wàn) IU/d，建議療程 5~7 d; 接觸可疑 2019-nCoV 感染患者的高危人群或病毒感染早期表現(xiàn)為上呼吸道癥狀 者用法同上。(2)手足口病、皰疹性咽峽炎:噴于患兒口腔病變、咽部、雙側(cè)扁 桃體及皮膚患處，以覆蓋整個(gè)創(chuàng)面為宜，每 1~2 h 給藥 1 次，100 萬(wàn) IU/d，首 日劑量可加倍，建議療程 3~7 d。 3.1.1.2 IFNα 霧化吸入 可用于病毒感染導(dǎo)致的兒童急性下呼吸道感染。(1)普通型:IFNα2b 每次 10 萬(wàn)~20 萬(wàn) IU/kg 或 IFNα1b 每次 1~2 μg/kg，2 次/d，建議療程 5~7 d。 為保證藥物有效成分能夠抵達(dá)小氣道和肺部，有效霧化顆粒直徑需要達(dá)到 |
0.5~10.0 μm(3.0~5.0 μm 為佳)，霧化裝置應(yīng)使用噴射霧化器(又稱射流霧 化器、壓縮氣體霧化器)，不應(yīng)使用超聲霧化器和振動(dòng)篩孔霧化器，后兩者會(huì)破 壞干擾素結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[32,33,34]。(2)重型:IFNα2b 每次 20 萬(wàn)~40 萬(wàn) IU/kg 或 IFNα1b 2~4 μg/kg，2 次/d，建議療程 5~7 d。 3.1.1.3 IFNα 肌內(nèi)或皮下注射 在沒(méi)有霧化條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，毛細(xì)支氣管炎或病毒性肺炎患兒可酌情選擇 IFNα 肌內(nèi)或皮下注射。用法、用量:IFNα2b 每次 10 萬(wàn)~20 萬(wàn) IU/kg 或 IFNα1b 每次 1~2 μg/kg，1 次/d，建議療程 5~7 d。 IFNα 噴霧或霧化治療一般無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性較好。IFNα 肌內(nèi)注射 者在初期可出現(xiàn)流感樣癥狀群，長(zhǎng)期注射治療者可能會(huì)有骨髓抑制、精神異常 |
等不良反應(yīng)[29]，建議定期復(fù)查。肝功能失代償者、有精神病病史者、有癥狀的 心臟病者及再生障礙性貧血的患兒禁用。目前尚無(wú)新生兒及 2 月齡以下患兒霧 化吸入 IFNα 的臨床研究報(bào)告，建議慎用。 利巴韋林為合成核苷類廣譜抗病毒藥，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒合成酶，抑制病 |
毒 RNA 和蛋白的合成，具有抑制 RSV、IV、PIV 等多種病毒的作用[35]。靜脈或口 服給藥后主要不良反應(yīng)為溶血性貧血、血紅蛋白減低及貧血、肝功能損害、乏 力等。世界衛(wèi)生組織(WHO)、美國(guó)食品及藥物監(jiān)督管理局(FDA)及我國(guó) NMPA 均曾 |
對(duì)利巴韋林的生殖毒性和溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)給予了重點(diǎn)安全警示[36]， 鑒于利巴韋林的不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，不常規(guī)推薦治療兒童病毒感染性呼吸道 疾病。對(duì)于重癥手足口病患兒，經(jīng)權(quán)衡利弊后可慎重使用，利巴韋林:10~15 mg/(kg·d)，分 2 次靜脈滴注，療程 3~5 d，使用過(guò)程中要密切關(guān)注其不良反 應(yīng)和生殖毒性[31]。 3.2 抗RNA病毒藥物 NAI 是治療流感的有效藥物，目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的 NAI 有奧司他韋、扎那 米韋和帕那米韋。NAI 通過(guò)抑制 IV 神經(jīng)氨酸酶的作用，阻斷子代 IV 從被感染 |
宿主細(xì)胞釋放而感染新的細(xì)胞。IV 感染患兒發(fā)病 48 h 內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療可減 少并發(fā)癥、降低病死率、縮短住院時(shí)間;發(fā)病時(shí)間超過(guò) 48 h 的重癥患兒依然可 能會(huì)從抗病毒治療中獲益。非重癥且無(wú)重癥流感高危因素的患兒，在發(fā)病 48 h 內(nèi)，應(yīng)充分評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和獲益后再考慮是否給予抗病毒治療[37]。 有重癥流感高危因素的兒童包括:年齡<5 歲的兒童(年齡<2 歲更易發(fā)生嚴(yán) 重并發(fā)癥);伴有以下疾病或狀況者:慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病(高 血壓除外)、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi) 分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、免疫功能抑制等。 抗 IV 藥物預(yù)防不能代替疫苗接種，只能作為沒(méi)有接種疫苗或接種疫苗后尚 未獲得免疫能力的重癥流感高危人群的預(yù)防措施。對(duì)有重癥流感高危因素的密 切接觸者(且未接種疫苗或接種疫苗后尚未獲得免疫力)進(jìn)行暴露后藥物預(yù)防， 建議不要遲于暴露后 48 h 用藥?？墒褂脢W司他韋或扎那米韋，暴露后藥物預(yù)防 劑量同治療量，1 次/d，使用 7 d。 建議 6 月齡至 5 歲兒童優(yōu)先接種流感疫苗[37]。服用 NAI 預(yù)防和治療期間可 以接種流感滅活疫苗或重組流感疫苗。需要注意的是，若兒童計(jì)劃接種流感減 毒活疫苗，需確認(rèn)其接種前 48 h 內(nèi)未服用過(guò) NAI，且接種后 14 d 內(nèi)也不能服 |
用 NAI，否則會(huì)降低疫苗的有效性[38]。 3.2.1.1 奧司他韋(Oseltamivir) 奧司他韋是一種乙酯前體 NAI 藥物，用于甲型和乙型流感的治療和預(yù)防， 推薦用法、用量詳見表 4、表 5[37,39,40,41]。 表4 兒童奧司他韋治療和暴露后預(yù)防參考劑量和療程 |
Table 4 Reference dose and course of Oseltamivir treatment and post-exposure prophylaxis in children |
表5 腎功能不全者奧司他韋治療及暴露后預(yù)防參考劑量和療程 Table 5 Reference dose and course of Oseltamivir treatment and post-exposure prophylaxis for renal insufficiency 奧司他韋口服耐受性好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)為輕度胃腸道 反應(yīng)，大多在用藥后 2 d 內(nèi)發(fā)生，隨療程逐漸減輕或消失，與食物同服可減少 胃腸道反應(yīng)[42]。對(duì)于 13 歲以下兒童的流感暴露后預(yù)防、健康狀況差或不穩(wěn)定必 須入院的流感患兒、存在免疫抑制的患兒及合并有慢性心臟和/或呼吸道疾病的 流感患兒，奧司他韋的安全性和有效性尚不確定。由于早產(chǎn)兒腎功能尚不成 熟，藥物清除較慢，對(duì)足月兒推薦的劑量在早產(chǎn)兒中可能導(dǎo)致藥物濃度過(guò)高， 因此早產(chǎn)兒給藥劑量應(yīng)慎重。不推薦用于肌酐清除率<10 mL/min 的患兒和因嚴(yán) 重腎衰竭而需定期進(jìn)行血液透析和/或持續(xù)腹膜透析的患兒;輕中度肝功能不全 者治療和預(yù)防流感時(shí)劑量不需要調(diào)整，嚴(yán)重肝功能不全者的藥物安全性和藥代 動(dòng)力學(xué)尚無(wú)相關(guān)研究。在用藥治療期間，應(yīng)對(duì)患兒的自我傷害和譫妄事件等異 |
常行為進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)[35]。 3.2.1.2 扎那米韋(Zanamivir) 扎那米韋可用于 7 歲以上青少年甲型和乙型流感的治療與預(yù)防[37]，因其口 服生物利用度低，僅可通過(guò)吸入方式給藥。 用法、用量推薦[37]:(1)治療用藥:每次 10 mg 吸入，2 次/d(間隔約 12 h)，療程 5 d，重癥患兒療程可適當(dāng)延長(zhǎng);(2)預(yù)防用藥:每次 10 mg 吸入，1 次/d，療程 7 d。 常見不良反應(yīng)為鼻部癥狀、頭痛、頭暈、胃腸道癥狀、咳嗽、皮疹等。臨 床工作中需注意:扎那米韋雖為吸入給藥，但不能霧化吸入，也不能加入到呼 吸機(jī)管路中;慢性呼吸系統(tǒng)疾病患兒，特別是哮喘患兒用藥后發(fā)生支氣管痙攣 的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)慎用[41];如在使用本藥時(shí)需要使用其他吸入藥物，如支氣管擴(kuò) |
張劑等，應(yīng)先使用其他藥物再使用本藥。 3.2.1.3 帕拉米韋(Peramivir) 帕拉米韋是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)經(jīng)靜脈途徑給藥治療流感的 NAI，用于甲型和乙 型流感的治療，可用于重癥流感、無(wú)法口服奧司他韋或不能耐受扎那米韋吸入 的患兒，不推薦作為流感的預(yù)防用藥[43,44,45,46]。 |
用法、用量推薦[37,44]:<30 d 新生兒 6 mg/kg，31~90 d 嬰兒 8 mg/kg，91 d~17 歲兒童 10 mg/kg，靜脈滴注，滴注時(shí)間 30 min 以上，1 次/d，療程 1~5 d，最大劑量 600 mg，重癥患者療程可適當(dāng)延長(zhǎng)。 |
常見不良反應(yīng)為臨床檢測(cè)值異常(主要表現(xiàn)為網(wǎng)織紅細(xì)胞降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù) 降低、中性粒細(xì)胞比降低、淋巴細(xì)胞比升高和三酰甘油升高等)和消化系統(tǒng)癥 狀。應(yīng)謹(jǐn)慎與其他經(jīng)腎臟消除的藥物合用，腎功能障礙者慎用，肌酐清除率為 10~30 mL/min 的患兒，應(yīng)調(diào)整治療劑量。 3.2.2 血凝素抑制劑 鹽酸阿比多爾(Arbidol)是血凝素抑制劑，通過(guò)以下方式發(fā)揮抗病毒作用: (1)通過(guò)激活體內(nèi) 2，5-寡聚腺苷酸合成酶，抑制病毒核酸合成;(2)抑制膜融 合，阻礙病毒復(fù)制;(3)誘導(dǎo) IFN 產(chǎn)生，具有免疫調(diào)節(jié)作用[47]。體外試驗(yàn)證明阿 比多爾對(duì)個(gè)別 DNA 病毒，如 ADV 也有一定抑制作用[48]。 |
俄羅斯[46]使用阿比多爾治療 2 歲以上兒童流感，治療用法用量如下:2~6 歲每次 50 mg，6~12 歲每次 100 mg，>13 歲每次 200 mg，4 次/d，療程 5 d; 暴露后預(yù)防劑量同治療劑量，1 次/d，連續(xù)服用 10~14 d;流感季預(yù)防劑量同 治療劑量，每周 2 次，連續(xù)服用 3 周。 目前國(guó)內(nèi)尚缺乏阿比多爾治療兒童流感的大樣本、多中心臨床研究證實(shí)其 安全性和有效性，試用時(shí)可參考俄羅斯的推薦治療方案調(diào)整單次劑量。在臨床 應(yīng)用進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物療效，出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止使用。 我國(guó)研究者曾試用阿比多爾治療 COVID-19 患者，其有效性仍需進(jìn)一步臨床 研究驗(yàn)證[49,50,51]。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。 3.2.3 核酸內(nèi)切酶抑制劑 巴洛沙韋(Baloxavir)主要通過(guò)抑制流感病毒帽子依賴的核酸內(nèi)切酶活性發(fā) 揮作用[52]。研究顯示，巴洛沙韋對(duì)流感癥狀的緩解率與奧司他韋相當(dāng)，但抑制 病毒效果優(yōu)于奧司他韋。FDA 已批準(zhǔn)巴洛沙韋可用于治療 12 歲及以上患者的急 性單純性流感，我國(guó)尚未上市，但現(xiàn)已進(jìn)入新藥快速審評(píng)通道。其用法、用量 如下[53,54]:癥狀出現(xiàn)的 48 h 內(nèi)單次服用，體質(zhì)量 40~80 kg 劑量為 40 mg;體質(zhì) 量≥80 kg 劑量為 80 mg。國(guó)內(nèi)試用時(shí)可參考美國(guó)治療方案調(diào)整單次劑量。 |
其不良反應(yīng)與奧司他韋類似，但發(fā)生率略低(20.7%)[52]，目前<12 歲的兒童 尚未評(píng)估其安全性和有效性，由于其上市時(shí)間尚短，需要更多的臨床研究進(jìn)行 療效和安全性評(píng)估。 法匹拉韋(Favipiravir)是一種前體藥，本身沒(méi)有抗病毒活性，其進(jìn)入體內(nèi) 后可快速轉(zhuǎn)化為法匹拉韋核苷三磷酸(M6)形式，M6 通過(guò)模擬鳥苷三磷酸(GTP) 競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒 RNA 依賴的 RNA 聚合酶，從而抑制病毒基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)錄來(lái)發(fā) 揮抗病毒作用;M6 還可滲入病毒基因，通過(guò)誘發(fā)致命性的突變發(fā)揮抗病毒作 用。目前國(guó)內(nèi)獲批的適應(yīng)證為治療成人新型或復(fù)發(fā)流感，成人療程為 5 d，第 1 天，每次 1 600 mg，2 次/d;從第 2 天至第 5 天，每次 600 mg，2 次/d，口服 給藥[55]。我國(guó)有研究者嘗試使用法匹拉韋治療成人 COVID-19 患者，其療效和安 |
全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[56,57,58]。其不良反應(yīng)為血尿酸增加、腹瀉、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 減少等。兒童用法用量尚不明確。不推薦在兒童病毒感染性呼吸道疾病使用。 3.2.5 離子通道M2阻滯劑 離子通道 M2 阻滯劑主要包括金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺 (Rimantadine)，僅對(duì)甲型流感病毒(IAV)有效，但目前監(jiān)測(cè)資料顯示 IAV 對(duì)其 |
耐藥，國(guó)內(nèi)外流感相關(guān)指南均不建議使用[37,41,59]。常見不良反應(yīng)為眩暈、失眠及 惡心、嘔吐等消化道癥狀，另外，該類藥物的治療量和中毒量接近，對(duì)嬰幼兒 和老年人的肝腎功能和神經(jīng)系統(tǒng)損傷較重[60]。我國(guó) NMPA 為了保護(hù)兒童用藥安 |
全，曾提出藥物安全警示和要求:部分可用于治療普通感冒的小兒復(fù)方制劑及 中成藥，如氨金黃敏顆粒、小兒氨酚烷胺顆粒及小兒復(fù)方氨酚烷胺片等因含有 金剛烷胺或金剛乙胺成分，需要按照強(qiáng)制性要求修改說(shuō)明書，在"禁忌"項(xiàng)中增 加了"因缺乏新生兒和 1 歲以下嬰兒安全性和有效性的數(shù)據(jù)，新生兒和 1 歲以下 嬰兒禁用本品"，將"5 歲以下兒童應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用"修訂為"5 歲以下兒童不 推薦使用"。因此在臨床診療過(guò)程中需要注意相關(guān)復(fù)方制劑中有無(wú)該藥成分[61]。 3.3 抗DNA病毒藥物 3.3.1 核苷類似物 核苷類似物是化學(xué)合成的抗病毒藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，便于修飾和合 |
成。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的有更昔洛韋(Ganciclovir)、阿昔洛韋(Acyclovir)、 纈更昔洛韋(Valganciclovir)、阿糖腺苷(Adenosine Arabinoside)等。 3.3.1.1 更昔洛韋 更昔洛韋進(jìn)入細(xì)胞磷酸化后競(jìng)爭(zhēng)性抑制 DNA 多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì) 胞 DNA 中，從而抑制 DNA 的合成[35]。對(duì) CMV、單純皰疹病毒(HSV)-I型、HSV-II 型、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)具有抑制作用，是目前 CMV 感染的首選藥物[62,63]。 更昔洛韋治療 CMV 性肺炎患兒的用法、用量如下:誘導(dǎo)治療，每次 5 mg/kg，每 12 h 1 次，靜脈滴注，持續(xù) 2~3 周;維持治療，每次 5 mg/kg，1 次/d，連續(xù) 5~7 d，總療程 3~4 周[62]。 腎功能不全者參考用量詳見表 6[35]。 表6 腎功能不全者更昔洛韋參考治療方法 Table 6 Reference treatment of Ganciclovir for renal insufficiency 更昔洛韋常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、皮疹、藥物熱、消化道反應(yīng)等;對(duì)本 藥和阿昔洛韋過(guò)敏者、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少者(中性粒細(xì)胞 <0.5×109/L 或血小板計(jì)數(shù)<25×109/L)禁用;12 歲以下兒童使用應(yīng)充分權(quán)衡利 弊[35]。 3.3.1.2 阿昔洛韋 |
阿昔洛韋進(jìn)入被皰疹病毒、EB 病毒或 CMV 感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競(jìng)爭(zhēng) 病毒胸苷激酶或細(xì)胞激酶，從而抑制 DNA 的合成。臨床主要用于治療 HSV 感染 (包括 HSV 腦炎)、水痘-帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘，嚴(yán)重水痘并發(fā)癥，如水痘 肺炎[35,42]。 兒童用法、用量[35,42,64]:(1)免疫缺陷者合并水痘或嚴(yán)重水痘并發(fā)癥，如水痘 |
肺炎，嬰兒與 12 歲以下小兒，按體表面積每次 500 mg/m2 或按體質(zhì)量每次 10 mg/kg，3 次/d，每 8 h 給藥 1 次，靜脈滴注，共 7~10 d;(2)HSV 腦膜炎治 療，嬰兒與 12 歲以下小兒，按體表面積每次 500 mg/m2 或按體質(zhì)量每次 10 |
mg/kg，3 次/d，每 8 h 給藥 1 次，靜脈滴注，療程共 14~21 d;(3)12 歲以上 按成人量;(4)小兒最高劑量為每 8 h 按體表面積 500 mg/m2(10 mg/kg)。 我國(guó) NMPA 對(duì)阿昔洛韋引發(fā)急性腎衰竭和臨床不合理用藥給出了藥物安全警 示，兒童應(yīng)慎用或在密切監(jiān)測(cè)下使用[65,66]。常見不良反應(yīng)為注射部位炎癥或靜脈 炎、皮膚瘙癢或蕁麻疹、皮疹、消化道癥狀、蛋白尿、肝腎功能異常等。 3.3.1.3 纈更昔洛韋 纈更昔洛韋是更昔洛韋的前體藥物[35]，藥理作用與更昔洛韋相似?？捎糜?治療獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患兒的 CMV 性肺炎。纈更昔洛韋具有骨髓抑 制、肝毒性、致癌性和生殖系統(tǒng)毒性。主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞和 |
血小板減少、中樞系統(tǒng)反應(yīng)(發(fā)熱、頭痛、失眠等)。由于兒童用藥的安全性和 有效性不明確，不常規(guī)推薦兒童使用本藥。在新生兒癥狀性先天 CMV 感染中應(yīng) 用纈更昔洛韋，可能有助于改善聽力[67]。為了防止低體質(zhì)量、低體表面積和低 血清肌酐水平的兒童過(guò)量用藥，美國(guó) FDA 在 2010 年更新了纈更昔洛韋口服片劑 和溶液劑的劑量[68]，批準(zhǔn)纈更昔洛韋可用于 4 個(gè)月以上器官移植患兒[67,69,70,71]。 3.3.1.4 阿糖腺苷 阿糖腺苷[35]可用于治療皰疹病毒感染所致的單純皰疹性唇炎、齦口炎、腦 炎，但兒童用法用量尚不明確。注射用單磷酸阿糖腺苷可引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng) [72]。嚴(yán)重病例報(bào)告中過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、呼吸困難、發(fā)紺等嚴(yán)重過(guò)敏反 應(yīng)的病例占該藥嚴(yán)重報(bào)告數(shù)的 61.97%。注射用單磷酸阿糖腺苷還可能會(huì)引起精 神障礙和神經(jīng)系統(tǒng)損害(占 11.54%)，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)有震顫、四肢麻木、驚 厥、意識(shí)障礙、幻覺(jué)、錯(cuò)亂等;也可能會(huì)發(fā)生血液系統(tǒng)損害(占 6.25%)，主要 表現(xiàn)為骨髓抑制、紅細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板數(shù)減少等。 國(guó)家藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中注射用單磷酸阿糖腺苷的報(bào)告數(shù)量呈 快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告較多，超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象比較突出，14 歲以 下兒童使用注射用單磷酸阿糖腺苷發(fā)生不良反應(yīng)的報(bào)告約占 80%。因此我國(guó) |
NMPA 曾對(duì)阿糖腺苷給予了藥物安全警示[73,74]，目前尚無(wú)兒童應(yīng)用本藥物的安全性 和有效性的系統(tǒng)研究資料，不推薦在兒童病毒感染性呼吸道疾病使用。 3.3.1.5 西多福韋(Cidofovir) 西多福韋是一種新的抑制 DNA 聚合酶的抗病毒藥物[75]，尚未在我國(guó)上市。 該藥可用于 CMV 感染和 HSV 感染等疾病[76,77,78]，針對(duì)免疫低下兒童的腺病毒肺炎 有個(gè)案報(bào)道[79,80,81]，證實(shí)了其對(duì)腺病毒的抗病毒活性，但兒童治療還需要大規(guī)模 隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證其臨床療效和安全性。 不良反應(yīng)主要為腎毒性，還可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減低、眼壓減低、發(fā)熱、頭 痛、嘔吐、貧血等[82,83]。目前無(wú)明確針對(duì)病毒感染性呼吸道疾病的用法、用量， 尚不推薦在兒童病毒感染性呼吸道疾病使用。 |
伐昔洛韋(Valaciclovir)、噴昔洛韋(Penciclovir)、泛昔洛韋 (Famciclovir)作用機(jī)制相似，均對(duì) HSV-I型和 HSV-II型、VZV、EB 病毒及 CMV 有抑制作用?？捎糜谥委?nbsp;VZV 及 HSV-I型和 HSV-II型的感染[35,84,85]，不良反應(yīng)與 阿昔洛韋相似。但用于兒童患者的安全性和療效有待證實(shí)，用法用量尚不明 確，不推薦在兒童病毒感染性呼吸道疾病中使用。 |
3.3.2 焦磷酸鹽類似物 膦甲酸鈉(Foscarnet Sodium)[35]為無(wú)機(jī)焦磷酸鹽衍生物，膦甲酸鈉不需要 被胸腺嘧啶激酶或其他激酶磷酸化，因此在體外對(duì) HSVTK 缺失突變株和 |
CMVUL97 突變株有活性，耐阿昔洛韋的 HSV 株或耐更昔洛韋的 CMV 株可能會(huì)對(duì) 膦甲酸鈉敏感。體外實(shí)驗(yàn)表明其可抑制 RSV、HSV-I型和 HSV-II型、VZV、EB 病毒、人類皰疹病毒 6 型和 CMV 等。可用于對(duì)阿昔洛韋耐藥的免疫缺陷者的皮 膚黏膜 HSV 感染或帶狀皰疹病毒感染。不良反應(yīng)主要為腎毒性，可引起多系統(tǒng) 的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、乏力、惡心、腹瀉等。目前尚無(wú)兒童相關(guān)研究數(shù)據(jù)，用 法用量尚不明確，用藥安全性和有效性尚未確立，故兒童用藥應(yīng)仔細(xì)評(píng)價(jià)。 4 展望 近些年，國(guó)內(nèi)外兒童抗病毒藥物研發(fā)工作有一定進(jìn)展，研究較多、進(jìn)展較 快的是幾種新型 RSV 感染防治藥物，研究結(jié)果初步顯示新型抗 RSV 藥物具有良 |
好的臨床應(yīng)用前景。新型抗 RSV 藥物主要包括 2 類:抗體類和融合抑制劑類。 目前進(jìn)入或完成II期臨床試驗(yàn)階段的抗體類藥物主要包括 MEDI8897(MedImmune LLC)和靜注免疫球蛋白 RI-001(ADMA Biologics)。MEDI8897 是通過(guò)修飾 Fc 區(qū) 延長(zhǎng)半衰期的重組 IgG1κ 單抗，靶向 RSV 的 F 蛋白，其在I、II期臨床試驗(yàn)結(jié) 果中顯示具有良好的安全性，半衰期增長(zhǎng)至 85~117 d，作為預(yù)防類抗體具有 良好的保護(hù)效果。融合抑制劑類抗 RSV 小分子藥物主要作用于病毒與宿主細(xì)胞 結(jié)合及入侵階段，通過(guò)影響 RSV 融合蛋白 F 的變構(gòu)，從而阻斷病毒進(jìn)入宿主細(xì) 胞，用于 RSV 感染的治療。代表藥物為 Ziresovir(AK0529，Ark Biosciences)、GS-5806(Gilead Sciences)及 JNJ-53718678(Johnson & Johnson)等。AK0529 對(duì)于 RSV A 和 B 亞型具有劑量依賴性的強(qiáng)效抗病毒活性， 近期完成的國(guó)際兒童 RSV 患者II期臨床研究結(jié)果顯示，AK0529 具有很強(qiáng)的抗病 毒療效和良好的安全性。 自 1974 年 WHO 實(shí)施"擴(kuò)大免疫計(jì)劃"以來(lái)，疫苗的接種明顯降低了兒童的死 亡率，接種疫苗依舊是預(yù)防兒童病毒感染性疾病的重要策略。目前 Clinical Trial 登記兒童疫苗在研項(xiàng)目共 140 項(xiàng)，其中病毒疫苗I期研究 13 項(xiàng)，涉及 RSV 疫苗、COVID-19 疫苗等;涉及 RSV 滴鼻疫苗、埃博拉疫苗和 COVID-19 疫苗 |
等的II、III期研究 56 項(xiàng);涉及 EV71 聯(lián)合流感疫苗和早產(chǎn)兒疫苗免疫等IV期研 究 32 項(xiàng)[86]。 2019 年 12 月起發(fā)生的全球性 COVID-19 疫情提示，人類與病毒的抗?fàn)庍h(yuǎn)遠(yuǎn) 還沒(méi)有結(jié)束。兒童作為易感人群，如何合理、有效進(jìn)行病毒感染性疾病的預(yù)防 與治療，從而保護(hù)兒童的生命安全，一直都是醫(yī)務(wù)工作者和科研人員關(guān)注的熱 點(diǎn)問(wèn)題。在臨床工作中，應(yīng)該嚴(yán)格遵循兒童病毒感染性呼吸道疾病抗病毒治療 合理用藥規(guī)范，強(qiáng)調(diào)應(yīng)根據(jù)患兒疾病實(shí)際情況、結(jié)合病原學(xué)檢測(cè)等輔助檢查結(jié) 果和抗病毒藥物的適應(yīng)證、用法用量等"合理、規(guī)范"地使用抗病毒藥物。 |
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