《芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的診斷和治療共識指南解讀》
芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥(aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency，AADCD)是一種罕見常染色體隱性遺傳神經(jīng)代謝性疾病[1]，男女發(fā)病 比例為 4∶3，亞洲人好發(fā)[2]，尤其是中國及日本。AADCD 是一種早發(fā)性疾病，最 早可在新生兒期出現(xiàn)臨床癥狀，且 AADCD 是臨床上少數(shù)有靶向治療的遺傳罕見 病，早發(fā)現(xiàn)、早診斷并給予有效的治療非常重要。國際神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)疾病工作 組(iNTD)于 2017 年在國際罕見病學(xué)術(shù)期刊在線發(fā)表了《芳香族 L-氨基酸脫羧 酶缺乏的診斷和治療共識指南》，給出了基于共識指南的推薦意見，便于指導(dǎo) 該類患者的診療和長程管理?，F(xiàn)主要根據(jù)該共識對由于芳香族 L-氨基酸脫羧酶 (AADC)缺乏所導(dǎo)致的臨床癥狀及治療進行解讀。
1 發(fā)病機制
單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括血清素和兒茶酚胺(多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺 素)，這些化合物具有多種功能，包括對神經(jīng)運動功能的調(diào)節(jié)，心血管、呼吸和 胃腸道功能的控制，對睡眠、激素分泌、體溫和疼痛也有調(diào)節(jié)作用[2]。而 AADC 在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成中起重要作用(圖 1)，其是一種依賴吡哆醛磷酸鹽的 酶，能將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺、5-羥色胺轉(zhuǎn)化為血清素。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的 分解代謝促使血清素生成 5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)，多巴胺生成高釩酸 (HVA)，去甲腎上腺素生成 3-甲氧基-4-羥基苯乙炔乙二醇(MHPG)。
圖1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的生物合成和分解代謝及芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏代謝阻滯 Figure 1 Monoamine neurotransmitter biosynthesis and catabolic metabolism and aromatic L |
-amino acid decarboxylase lack of metabolic block AADC 活性降低導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生減少，并導(dǎo)致其前體 5-羥色氨酸 和左旋多巴的沉積，同時也導(dǎo)致了左旋多巴甲基化的產(chǎn)物 3-甲基多巴的沉積。 單胺類物質(zhì)的分解代謝障礙導(dǎo)致 5-HIAA 的生成受到干擾，鑒于單胺類化合物在 激素分泌功能中的作用，可導(dǎo)致內(nèi)分泌功能障礙。 AADCD 的臨床表現(xiàn)由大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)缺乏所致。多 巴胺水平降低導(dǎo)致運動障礙[3]，去甲腎上腺素和腎上腺素缺乏導(dǎo)致自主交感神經(jīng) 功能障礙，而血清素缺乏則與睡眠障礙有關(guān)。然而，有些表現(xiàn)不能歸因于特定 的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，如認知障礙和行為發(fā)育遲緩等。 |
2 臨床表型
2.1 主要臨床癥狀
AADCD 主要是由于 AADC 缺乏引起血清素、多巴胺、去甲腎上腺素及腎上腺 素等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝紊亂所致，臨床上主要表現(xiàn)為肌張力低下、運動障礙(眼周 危象、肌張力障礙、運動減退)、發(fā)育遲緩(運動發(fā)育、認知發(fā)育及語言發(fā)育遲 緩)和自主神經(jīng)癥狀(上瞼下垂、出汗過多、鼻塞)[4](表 1)。根據(jù)發(fā)育遲緩及運 動障礙的嚴重程度，AADCD 可以分為輕度、中度及重度[5]。
表1 芳香族L-氨基酸脫羧酶缺乏癥的主要臨床表現(xiàn) (例) |
Table 1 The main clinical features of aromatic L-amino acid decarboxylase (case) 2.2 次要臨床癥狀 部分 AADCD 患者可以出現(xiàn)癲癇發(fā)作[1]、行為異常(主要表現(xiàn)為易怒、過度哭 泣、煩躁不安[6]、自閉癥特征[7])及睡眠障礙(失眠、嗜睡及嚴重的睡眠呼吸暫 |
停)。 胃食管反流和進食困難。部分患者還可出現(xiàn)間歇性低血糖癥狀[8]。 |
2.3 表型譜 AADCD 是由于 DDC 基因純合突變或復(fù)合雜合突變所致的一種罕見的常染色 體隱性遺傳的遺傳代謝性疾病，DDC 基因位于 7p12.2-p12.1(OMIM 107930 #)。 到目前為止，已報道 50 多種引起該病的 DDC 基因變異:39 種替代變異、2 種無 義變異、5 種缺失變異、1 種插入變異和 4 種剪接變異[6]。但仍不能建立明確的 基因型/臨床表型相關(guān)性，其中發(fā)現(xiàn)以下幾種變異體與臨床表現(xiàn)有關(guān):(1)剪切 位點突變:基因組 DNA 測序顯示，在第 6 外顯子的 30 個外顯子-內(nèi)含子交界處 發(fā)生了突變，導(dǎo)致患者及其母親的供體剪接位點 DDC 基因發(fā)生剪接錯誤(IVS6+ 4A>T)。在這種預(yù)測程序中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)含子剪接位點突變，可能導(dǎo)致潛在的 DDC 基 |
因發(fā)生異常剪接和蛋白產(chǎn)量下降或蛋白異常生產(chǎn)。(2)復(fù)合雜合突變:變異 p.(IVS6+4A>T)，變異 p.(R285W)，c.(853C>T)[9]。有證據(jù)表明，在 2 個具有不 同 L-Dopa 結(jié)合位點變異的家族中，基因型與治療反應(yīng)存在相關(guān)性，如純合子 p.(G102S)，c.(304G>A)的患者在使用左旋多巴治療后肌張力低下和運動障礙得 到改善[10];p.(R347Q):(R160W)，c.(1040G>A);(478C>T)的患者對左旋多巴治 療的反應(yīng)良好。 |
3 實驗室檢查
3.1 遺傳學(xué)檢測
遺傳學(xué)檢測發(fā)現(xiàn) DDC 基因突變是診斷 AADCD 的金標準。因此，在臨床工作 中發(fā)現(xiàn)肌張力低下、運動障礙、發(fā)育遲緩的患兒應(yīng)盡早進行遺傳學(xué)檢測，以便 早期診斷，并給予有效治療，這對改善 AADCD 患兒的預(yù)后極其重要。
3.2 酶活性和激素水平測定
根據(jù) AADC 在血清素和兒茶酚胺的生物合成和分解中的作用機制及基因表型 可以通過以下實驗室檢查來協(xié)助診斷，即腦脊液檢測[其中 5-HIAA、高香草 酸、苯乙醇水平降低[5,11]，3-甲基多巴(3-OMD)、左旋多巴、5-羥基色氨酸水平升 高具有診斷價值](圖 1)、血漿中 AADC 活性測定[12](血漿中 AADC 酶活性水平下降 對 AADCD 有診斷價值)和雜合子遺傳診斷或?qū)е?nbsp;DDC 變異的純合子疾病基因的檢 測[6](絕大多數(shù) AADCD 患者中可以通過基因確認)。
血液中兒茶酚胺代謝物的測定在常規(guī)臨床實踐中并不實用，因為其既不能 用于診斷，也不能用于排除診斷，但其中 3-OMD 水平的測定可進一步用于新生 兒篩查[13]，做到早期診斷。尿中尿釩酸(VLA)水平升高，可以考慮診斷 AADCD。 但結(jié)果正常也不能完全排除診斷，因為腎臟內(nèi)的 AADC 活性非常高，足以形成多 巴胺及其代謝產(chǎn)物[13,14,15]。褪黑素是由血清素形成的，預(yù)計在 AADCD 中會減少。 從理論上講，這可以作為 AADCD 診斷的指標之一。
3.3 影像學(xué)檢查
頭顱磁共振成像(MRI)和腦電圖均不作為 AADCD 患者常規(guī)檢查手段，但是針 對神經(jīng)發(fā)育遲緩患者，以及在 AADCD 患者出現(xiàn)意外偏差時應(yīng)考慮行頭顱 MRI 檢 查;懷疑存在癲癇時也應(yīng)考慮行腦電圖檢查[7]。
4 治療
AADCD 治療總的原則是循序漸進，劑量先低后慢，停藥/逐步停藥。常采取 多種藥物治療，選擇性多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑為一線治療藥
物，可加用抗膽堿能藥物、褪黑素、苯二氮 類藥物和腎上腺受體阻滯劑對癥
支持治療。多學(xué)科團隊的參與是 AADCD 患者治療中必不可少的。
4.1 推薦的藥物治療方法
根據(jù) AADCD 的發(fā)病機制及病因，目前主要的一線治療藥物主要有維生素 B6 類吡哆醇、5-磷酸吡哆醛及多巴胺受體激動劑多巴絲肼、羅匹尼羅、羅替戈汀 等，具體藥物、使用方法及劑量見表 2。
表2 芳香族 L-氨基酸脫羧酶缺乏癥推薦藥物及劑量 Table 2 Recommended drugs and doses in aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency 4.2 輔助治療 |
盡管目前還沒有關(guān)于 AADCD 輔助醫(yī)療方面的相關(guān)報道，但多學(xué)科的方法包 括物理治療、語言治療、職業(yè)治療、喂養(yǎng)和營養(yǎng)評估等(神經(jīng))心理治療和支持 對促進發(fā)育和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生必不可少。 |
AADCD 的基因治療目前正在研究中。臨床試驗結(jié)果將決定未來是否會進一 步實施這種有希望的治療方法。
5 并發(fā)癥
從病理生理學(xué)角度來看，由于組織膽堿能受體缺乏和自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo) 致 AADCD 患者出現(xiàn)心臟并發(fā)癥，如心動過緩[16]、心臟驟停[12]等，所以應(yīng)在有條件 的醫(yī)療機構(gòu)進行定期的心臟篩查(包括心電圖和超聲心動圖)及臨床評估。
嚴重運動損傷的 AADCD 患者會出現(xiàn)骨骼系統(tǒng)的并發(fā)癥，少數(shù)患者會出現(xiàn)肌 肉攣縮[10,17]。專家建議在當?shù)赜袟l件的醫(yī)療機構(gòu)進行多學(xué)科的隨訪及治療，包括 臀部和脊柱的 X 線片檢查及康復(fù)鍛煉治療。
由于 AADCD 患者存在進食、吞咽障礙、活動能力下降及反復(fù)住院治療的情 況，該類患者將會發(fā)生致命性的感染。鑒于 AADCD 患者免疫功能降低，專家建 議在感染期間對患者進行嚴密監(jiān)測，有條件的情況下也可接種疫苗。
6 隨訪及預(yù)防
AADCD 患者應(yīng)至少每年由有運動障礙或神經(jīng)代謝疾病治療經(jīng)驗的兒童神經(jīng) 科醫(yī)師診治，最好是有多學(xué)科的參與?？梢酝ㄟ^測定羊水中的 3-OMD、5-羥色 氨酸和 L-Dopa 的含量來進行產(chǎn)前診斷，但最可靠的方法是對絨毛膜絨毛或羊水 細胞進行遺傳分析。專家建議 AADCD 患者都要有一張急診卡，包括關(guān)于 AADCD 的簡短信息、可能的并發(fā)癥及避免這種疾病的藥物。
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